大黃蟄蟲丸聯合血府逐瘀湯加減防治下肢動脈硬化閉塞癥介入術后再狹窄的臨床研究

呂勃川，董延龍，葛明，邵兵，侯繼野*

（1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.齊齊哈爾建華醫院，黑龍江齊齊哈爾 161000）

下肢動脈硬化閉塞癥（Arteriosclerosis obliterans，ASO）是除冠狀動脈及腦動脈外最為常見的外周動脈疾病（PeriPheral arterial disease，PAD），由多種危險因素共同作用引起下肢動脈血管發生粥樣硬化病變，繼發血管管腔狹窄或阻塞所致的慢性動脈閉塞性疾病。隨著血管內粥樣硬化斑塊的增大，甚至出現管腔完全閉塞，造成嚴重肢體缺血（Critical limb ischemia，CLI）。ASO 作為一種全身性動脈硬化疾病的局部表現，其形成原因復雜，治療難度較大，具有預后差，致殘率及病死率高等特點，已成為世界范圍內威脅人類健康的主要疾病之一。根據臨床表現及特點，本病好發于中老年人。大部分患者早期沒有間歇性跛行等典型的肢體缺血癥狀，僅有下肢輕度發涼、乏力、麻木等癥狀，下肢ASO 的主要癥狀為怕冷、間歇性跛行、甚至靜息痛、嚴重的可出現肢體壞疽。1953年塞爾丁格發明了經皮血管穿刺，拉開了現代血管腔內介入治療的序幕。隨著腔內裝置的不斷完善和創新，腔內介入技術也取得了快速發展。下肢動脈腔內介入治療已從單純的球囊擴張發展到支架植入、機械減容等治療方法。隨著技術的不斷進步，材料的不斷更新，手術創傷逐漸減小，手術適應證已經逐漸擴大，但是介入術后動脈支架內再狹窄，仍是血管外科醫生需要努力攻克的難題及熱點問題。支架內再狹窄［1］（in－stent restenosis，ISR）是指外周動脈支架植入后造影顯示血管內徑再狹窄≥50%，內徑狹窄1%～49%為輕度狹窄，50%～74%為中度狹窄，75%～99%為重度狹窄，100%為閉塞。本研究觀察大黃蟄蟲丸對ASO 患者ISR 的療效，并探討其作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年8月—2020年6月齊齊哈爾建華醫院介入血管科收治的ASO 患者60例，支架植入術后采用隨機數字表法分為大黃蟄蟲丸治療組和基礎治療對照組，每組30 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究通過本院倫理委員會審批（審批號：2019012）。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別對照組治療組例數30 30年齡（歲）65.2±4.3 66.4±4.1性別（男/女）23/7 24/6病變長度（mm）115.7±46.3 114.9±44.7置入支架數量（個）1.9±0.5 1.9±0.4

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》［2］，通過病史詢問、體格檢查和相關特殊檢查相互結合。主要體征有肢端皮溫下降、皮膚光亮變薄、汗毛脫失等營養障礙的表現，足背和脛后動脈可以出現搏動減弱，重者可以消失。在首次診斷下肢ASO 時應結合下肢動脈彩色多普勒超聲及CTA等檢查。

1.2.2 中醫證候診斷標準

參照《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》［2］中有關中醫脫疽寒凝血瘀型診斷標準。肢體明顯發涼、冰冷、呈蒼白色，步履不利，間歇性跛行、多走疼痛加重，小腿酸脹，休息減輕。舌淡，苔薄白，脈沉遲。

1.3 納入標準

①符合ASO 西醫診斷標準及中醫證候診斷標準；②年齡45 ～75歲，性別不限；③踝肱指數（ankle brachial index，ABI），0.4 ＜ABI ＜0.8；④簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①嚴重的心、腦血管疾病及肝腎功能不全；②凝血機制異常；③血管轉流等外科治療史；④患者依從性差，未能配合完成治療。

1.5 脫落和剔除標準

①治療過程中患者要求退出；②治療過程中不配合治療；③治療過程中發生嚴重不良反應。

1.6 治療方法

所有患者CTA 檢查證實病變段后，均采用介入治療，11 例行順行穿刺，其余49 例行逆穿。采用對側股動脈穿刺，置入5F 泰爾茂鞘管，應用導絲導管技術更換置入6FCOOK 翻山鞘，應用導絲導管通過閉塞段，造影證明為真腔。固定導絲送入波科或者雅培球囊進行擴張，再置入EV3 支架，球囊后擴，支架及位置形態良好，術畢。

1.6.1 對照組

拜阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，批號：J20080078）100 mg，每日1 次，口服；氯吡格雷（賽諾菲有限公司，批號：H20080268）75 mg，每日1 次，口服；阿托伐他汀鈣（北京嘉林藥業股份有限公司，批號：H19990258）10 mg，每日1 次，口服，所有藥物均服用6個月。

1.6.2 治療組

治療組在對照組治療方案的基礎上，服用大黃蟄蟲丸（北京同仁堂，批號：Z11020002）3 g，每日2 次，口服，服藥6 個月。血府逐瘀湯加減，組方：桃仁20 g，紅花15 g，赤芍15 g，川芎15 g，當歸15 g，生地黃15 g，柴胡15 g，枳殼15 g，桔梗10 g，川牛膝10 g，甘草10 g。疼痛明顯者加乳香15 g，沒藥15 g；伴有心神不安者加遠志15 g，夜交藤15 g。水煎2次，取汁300 mL，每日1劑，分早晚2 次，空腹溫服。15 d 為1 個療程，用藥2 個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 踝肱指數（ABI）

ABI 的測定是最基本的無損傷血管檢查方法，易操作、可重復，可以初步評估動脈阻塞和肢體缺血程度。計算方法是踝部動脈（脛后動脈或足背動脈）收縮壓與同側上肢收縮壓的比值。應用深圳華聲醫療技術股份有限公司生產的彩色超聲診斷系統（型號：Piloter S）。

1.7.2 凝血功能、血脂檢查

應用CA1500 全自動血凝分析儀檢測凝血功能指標；廣州東唐電子科技有限公司生產的全自動生化分析儀器DP－180檢測TC、TG、LDL－C、HDL－C血脂指標。

1.7.3 支架通暢率和支架再狹窄情況

應用深圳華聲醫療技術股份有限公司生產的彩色超聲診斷系統（型號：Piloter S）進行檢測。

1.8 統計學方法

采用SPSS 24.0 軟件，計量資料以±s表示，兩組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 踝肱指數（ABI）比較

兩組術前ABI 比較，沒有統計學意義（P＞0.05），具有可比性；術后與本組術前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；術后治療組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者術前和術后ABI比較（±s）

表2 兩組患者術前和術后ABI比較（±s）

注：與術前比較，*P ＜0.05；與對照組比較，#P ＜0.05。

組別對照組治療組例數30 30術前0.66±0.22 0.68±0.26術后0.75±0.23*0.81±0.25*#

2.2 血脂水平比較

與本組術前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術前和術后TC、TG、LDL－C、HDL－C比較（±s）

表3 兩組患者術前和術后TC、TG、LDL－C、HDL－C比較（±s）

注：與術前比較，*P ＜0.05；與對照組比較，#P ＜0.05。

組別例數對照組30治療組HDL－C（mmol/L）1.25±0.34 1.31±0.36*1.26±0.38 1.43±0.35*#30時間術前術后術前術后TC（mmol/L）4.87±1.43 3.63±1.21*4.91±1.46 3.41±1.29*#TG（mmol/L）1.93±0.67 1.61±0.59*1.96±0.64 1.49±0.57*#LDL－C（mmol/L）3.15±0.73 2.05±0.67*3.18±0.69 1.91±0.66*#

2.3 支架再狹窄的情況比較

兩組支架術后再狹窄情況比較，術后6 個月重度狹窄患者的比例有降低趨勢（13.3% vs 20.0%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者6個月支架再狹窄的情況的比較［例（%）］

2.4 凝血功能的比較

與本組術前比較，FIB 水平差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。D－二聚體水平變化無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者術前和術后凝血功能比較（±s）

表5 兩組患者術前和術后凝血功能比較（±s）

注：與術前比較，*P ＜0.05；與對照組比較，#P ＜0.05。

組別例數對照組30治療組D－二聚體（mg/L）0.53±0.17 0.54±0.22 0.54±0.32 0.53±0.28 30時間術前術后術前術后FIB（g/L）3.42±0.52 2.52±0.61*3.38±0.61 2.32±0.57*#

3 討論

血管的腔內治療包括經皮腔內血管成形術（Percutaneous transluminal angio－Plasty，PTA）、血管成形及支架植入術（Percutaneous transluminal angioPlasty and stenting，PTAS）、經皮腔內斑塊切除術、經皮腔內藥涂球囊擴張術等，具有微創、損傷小、恢復快、療效確切、重復操作率高等優點，療效顯著［3－7］，為不能耐受開放手術的患者帶來福音，被廣大患者所認可。目前對主動脈－髂動脈和股－腘動脈的TASC A－C 病變推薦采用腔內介入治療［8］，對于有開放手術禁忌證的TASC－D 級病變也可選擇腔內治療［9］。文獻報道下肢動脈硬化閉塞癥腔內治療后隨著時間的推移，約40% ～60%發生支架內再狹窄（in－stent restenosis，ISR），嚴重影響了患者生活質量及療效，如何有效預防再狹窄的發生成為現今熱點的問題，其主要的發生機制為血管內皮細胞損傷，血栓形成，平滑肌細胞增生，血管彈力的回縮等。次要危險因素與高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、服藥依從性等密切相關［10］。目前臨床上常應用抗凝、抗血小板聚集、降脂等藥物治療預防支架內再狹窄的發生［11－12］。

中醫學并無“下肢動脈硬化閉塞癥”病名，根據其主要的臨床表現于歸屬于“脫疽”“血瘀”等范疇［12］。陳實功在《外科正宗》中專篇記載“脫疽論”，并從病因病機、辨證論治等方面綜合性的闡明本病，繼此之后歷代醫家使用該病名并延續至今。以西醫為主，中醫為輔，應用中醫中藥聯合抗血小板等藥物治療ISR 療效確切，已逐漸成為該病首選的治療途徑［13－14］。血府逐瘀湯首見于《醫林改錯》，方中以桃紅四物湯活血化瘀、養血活血，以免化瘀過大而傷正；四逆散疏理肝氣，使氣行則血行；牛膝引瘀血下行而通利血脈，改善下肢供血；諸藥相合，構成理氣活血之劑，以活血化瘀而不傷正、疏肝理氣而不耗氣為特點，達到活血化瘀、祛瘀止痛的功效。現有研究已證實本方能夠舒張血管、增加各器官血液流量、調控血脂、改善動脈粥樣硬化、抑制肺動脈平滑肌細胞增殖、防止血小板聚集及預防血栓形成等作用［15］。作為活血化瘀的經典方劑，已被廣泛應用于治療不同系統疾病［16－19］，近年來在血管相關疾病的保護作用備受關注。

大黃蟄蟲丸出自漢張仲景著《金匱要略·血痹虛勞病脈癥并治第六》中，本條因虛致瘀，瘀久成勞，瘀血不去，新血不生，肌膚失養，故治宜祛瘀生新。方中大黃、蟄蟲、水蛭、桃仁、虻蟲、干漆、蠐螬活血搜絡化瘀，地黃、芍藥養血潤燥，杏仁理氣潤腸，黃芩清解郁熱，甘草白蜜益氣和中。諸藥相合，為久病血瘀之緩劑。因其潤以滋干，攻中寓補，峻劑丸服，意在緩攻，達到扶正不留瘀，祛邪不傷正的作用，為緩中補虛、扶正祛瘀之方。

大黃蟄蟲丸中大量應用蟲類藥物，其主藥蟄蟲、水蛭等具有破血逐癖、搜剔走竄，消癥瘕、通血脈，破而不峻、能和能行的特性。蟄蟲在《本草分經》有言：“咸，寒。有毒，而能搜剔血積。”《本草經疏》曰：“夫血者，身中之陰也……血若凝滯則絡不通……而蟄蟲咸寒入血軟堅……主心腹血積”。其成分土鱉蟲多肽，可以顯著降低家兔血液黏度，從而抑制血小板聚集，可以達到抗血栓作用。虻蟲在《神農本草經》曰：“其能破血積……通利血脈。”。劉完素言：“虻以飲血而用治血……主一切血結為病”，并認為大黃蟄蟲丸中以咸而用之，攻破惡血之效，用之得當，祛邪反正。現代藥理學研究同時，虻蟲含有大量抗凝成分，可以影響出血時間、血液黏度及血液流變學。此外虻蟲提取物能促使纖維蛋白溶解，楊星勇等［20］證實了虻蟲提取物通過水解纖維蛋白起到抗血栓作用。水蛭味咸苦，善于攻破惡血，而通經絡。《本草經疏》言：“水蛭其性又遲緩善入……入則堅積易破”。現代研究同時證實水蛭唾液腺中，含多種具有一定的抗栓及部分溶栓功能抗凝成分，其中水蛭乙醇部分提取物可以減輕血腫。水蛭也可以降血脂，朱正光等［21］研究證實水蛭的其非醇溶成分通過水解FIB，從而起到溶栓作用。水蛭提取物具有擴張毛細血管，改善血液循環，降低血脂的作用，進而可以減少動脈粥樣硬化斑塊面積［22－24］。

在本研究中，大黃蟄蟲丸聯合血府逐瘀湯加減可降低TC、TG、LDL，升高HDL。同時還可以升高血清NO 含量，降低ET 含量，說明其可調節血脂異常，改善內皮細胞功能，保護血管內皮，從而發揮抗動脈粥樣硬化的作用［25］。使血清中IGF－1 含量升高，抑制平滑肌細胞的凋亡，從而阻止AS 的形成，具有抗AS、防止心腦血管疾病的發生的作用［26］。能夠明顯提升AS 模型大鼠腹主動脈中NO 的含量，有效的降低了腹主動脈中ET 的含量［27］。不但能夠抑制血栓形成和血小板聚集，并且能夠降低血液的黏稠度，縮短紅細胞的電泳時間，抑制膽固醇和甘油三酯的合成，具有抗動脈硬化、改善微循環的作用。可見大黃蟄蟲丸聯合血府逐瘀湯加減可降低血脂、血漿纖維蛋白原，改善血液成分，具有很好的防治ISR的作用。