芬太尼透皮貼劑臨床合理用藥指南

湖北省抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會

芬太尼透皮貼劑1990年在美國上市，于1999年在我國批準上市，具有釋藥速率穩定，作用時間長達72 h，使用方便等特點，已成為目前臨床應用最為廣泛的癌癥鎮痛藥物之一。2018年WHO成人和青少年癌痛的藥物和放射治療管理指南中提出芬太尼透皮貼劑是癌性疼痛常用的強阿片類鎮痛藥[1]，并于2019年納入WHO基本藥物清單[2]。

伴隨著癌癥人群發病率的不斷升高，癌痛治療需求的增加，以及阿片類藥物長期、大量的應用，芬太尼透皮貼劑的合理使用(適應證、正確使用、不良反應處理)問題日益突出。全球接受芬太尼治療的患者中有50%處方適應證掌握不當，北美和歐洲部分國家甚至出現芬太尼濫用狀況，而在我國卻存在癌痛患者使用阿片類藥物嚴重不足的現狀。

目前，國內外臨床診療指南、專家共識或指導原則多從疾病治療角度闡述芬太尼透皮貼劑的應用，涉及芬太尼透皮貼劑的合理使用、藥學監護與管理等內容較為缺乏。為此，指南制訂工作組針對芬太尼透皮貼劑臨床使用適應證、用藥方案、給藥途徑、給藥方式、給藥頻率和時間、特殊人群用藥、藥物相互作用、配制與保存及安全性等藥學監護重點查閱大量權威文獻，結合多專科醫師、藥師、護士和藥物經濟學家的經驗，參考患者的意愿，為臨床醫師、藥師和護士提供一個全面的芬太尼透皮貼劑臨床合理應用建議，以期在臨床工作中為促進臨床合理用藥，減輕患者精神和經濟負擔，保障醫療質量和提高醫療安全水平發揮積極作用。

1 中國臨床腫瘤學會診療指南證據類別與推薦等級

本指南基于循證醫學證據，根據中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)診療指南證據類別對證據質量和推薦等級進行分級。證據等級分為：1A，1B，2A，2B、3。推薦等級分為：Ⅰ級推薦、Ⅱ級推薦、Ⅲ級推薦。證據類別高、可及性好的方案，作為Ⅰ級推薦；證據類別較高、專家共識度稍低，或可及性較差的方案，作為Ⅱ級推薦； 臨床實用，但證據類別不高的，作為Ⅲ級推薦。見表1、表2。本指南共識度是在指南定稿后，以專家投票形式進行統計分析得出。

表1 CSCO診療指南證據類別

表2 CSCO 診療指南推薦等級

2 臨床藥理學

芬太尼，化學式為N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺，分子量為336.46。由于其分子量小，脂溶性高，對皮膚的刺激性小等特點而被制成透皮給藥制劑。“透皮傳遞”技術具有刺激性小、致敏性低、黏性好、柔軟易剝離等特點，患者使用舒適度較高。同時，經皮給藥途徑消除了肝臟的首過效應，將大幅提高生物利用度。目前臨床存在兩種類型的芬太尼透皮貼劑：骨架型和儲庫型。儲庫型芬太尼透皮貼劑由四層結構組成：背襯膜、儲藥池、控釋膜、膠黏層。2009年報道儲庫型芬太尼透皮貼劑存在內部藥品滲漏到包裝外的風險，被FDA及相關生產企業全部召回。此后儲庫型芬太尼透皮貼劑被改進為骨架型芬太尼透皮貼劑，其結構為背襯膜、含藥骨架型膠黏層(見圖1)。骨架型芬太尼透皮貼劑系采用現代壓敏膠技術制備的含芬太尼透皮給藥控釋劑型，保證藥物以恒定速率通過皮膚進入血液循環系統，發揮全身持久且穩定的鎮痛作用。骨架型芬太尼透皮貼劑較儲庫型的面積減小1/2，且與皮膚的粘貼及伸曲度更好，對局部皮膚的刺激性更小，吸收起效更快，無藥物突釋風險，安全性更高[3]。

圖1 芬太尼透皮貼兩種劑型

2.1作用機制 芬太尼作為一種合成的純阿片受體激動劑，其藥理作用與嗎啡等阿片類藥物相似，主要作用于μ阿片受體，產生中樞性鎮痛作用，較嗎啡有更強的鎮痛效力和更快的起效時間，其鎮痛效力為嗎啡的100倍。

2.2藥代動力學 芬太尼透皮貼劑的釋放速率保持相對恒定。首次使用貼劑，芬太尼的血清濃度逐漸增加，6～12 h達到起效濃度，12～24 h內達到穩態，并在此后保持相對穩定至72 h，達峰時間一般在首次使用后24～72 h。芬太尼的血清濃度與貼劑的尺寸(劑量)成正比，患者所能達到的穩態藥物血清濃度取決于個體對芬太尼的皮膚滲透性和清除率。已有觀察顯示，血清芬太尼藥物濃度的高低存在個體間差異，提高皮膚溫度可使藥物吸收增加。芬太尼不經皮膚代謝，主要經肝臟中細胞色素P450家族代謝酶(CYP3A4)快速和廣泛地代謝，主要代謝產物是無活性的去甲芬太尼。在用藥24 h后去除貼劑，血清芬太尼濃度逐漸下降，大約17 h(范圍：13～22 h)后下降至約50%(停藥后芬太尼繼續從皮膚中釋放入血，血清濃度的下降速度比靜脈注射緩慢)。芬太尼經肝臟代謝失活，其生物半衰期為2～4 h。約75%的芬太尼主要以無活性代謝產物形式在24 h內經尿液排出，尿液中原型藥物少于10%，另有約9%的芬太尼以代謝產物形式經糞便排出。

3 臨床應用

3.1適應證 治療中度到重度慢性疼痛以及那些只能依靠阿片樣鎮痛藥治療的難以消除的疼痛。

3.2優選人群 芬太尼透皮貼劑適用于中重度癌痛患者，具有無創給藥、血藥濃度平穩、長效鎮痛72 h、吸收不受胃腸道狀態的影響，代謝產物無活性等特點，適用芬太尼透皮貼劑的優選人群如下。

3.2.1阿片穩定需求的人群

[專家推薦]阿片穩定需求的患者推薦優選芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療。ESMO(2018年)癌痛指南建議阿片穩定需求的患者[4]，芬太尼透皮貼劑和丁丙諾啡透皮貼劑是最佳的選擇。NCCN(2021年)成人癌痛指南同樣推薦24 h內阿片穩定需求的患者轉換成芬太尼透皮貼劑或其他阿片緩釋制劑[5](推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：96.15%)。

3.2.2不能或不愿經口服給藥的人群[4，6-8]

(1)不能吞咽的患者：①合并食管瘺、氣管瘺、喉返神經麻痹等。②腫瘤所致的吞咽困難：如口腔癌、鼻咽癌、喉癌、食管癌、甲狀腺癌、縱隔轉移癌等腫瘤可能伴有吞咽困難。③其他原因造成的吞咽困難：如腦卒中患者、禁食、惡病質、終末期患者、意識減退妨礙口服等。④放化療、靶向治療等引起的重度口腔黏膜炎患者。

(2)不愿口服給藥的患者。

[專家推薦]

(1)不能口服的患者推薦芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療(推薦等級Ⅰ級，證據等級1A級，共識度：100.00%)。

(2)不愿經口服給藥的患者推薦芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

3.2.3中、重度肝腎功能不全的人群[4，9-10]癌癥及其并發癥的進展，以及抗腫瘤治療的影響，可能使癌癥患者出現肝腎功能不全的情況。不同阿片類藥物的代謝過程和代謝產物不盡相同，肝腎功能不全的患者應用阿片類藥物，需密切注意患者的安全性，嚴格掌握禁忌證。芬太尼在肝臟代謝，代謝產物去甲芬太尼無生物活性。肝功能不全對芬太尼的藥代動力學影響較小。中、重度肝功能不全患者使用芬太尼透皮貼劑相對安全，長期應用需密切監測不良反應。芬太尼經體內代謝后，10%以原形由尿液排泄。輕度腎功能不全者無需減量，中、重度腎功能不全者適當減量，長期應用需密切監測不良反應。肝腎功能不全患者阿片藥物應用及劑量調整見表3，4。

表3 阿片類藥物在肝功能不全中的劑量調整

表4 阿片類藥物在腎功能不全中的劑量調整

[專家推薦]中、重度肝腎功能不全的患者推薦芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療，長期應用需密切監測不良反應(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

3.2.4惡性腸梗阻的人群[5，11-12]惡性腫瘤而引起的腸道梗阻在晚期消化道及盆腔腫瘤中較為常見，是腫瘤晚期并發癥之一。常伴隨腹痛、腹脹、納差、睡眠障礙等癥狀。對于合并中、重度癌痛的惡性腸梗阻患者，芬太尼貼劑可以有效緩解疼痛。

[專家推薦]合并惡性腸梗阻的癌痛患者，推薦芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療(推薦等級Ⅰ級，證據等級1A級，共識度：94.23%)。

3.2.5口服阿片類藥物出現不可耐受的嚴重惡心及嘔吐的人群 YANG等[13]一項針對中國人群的系統評價Meta分析研究，收錄了32個單獨臨床試驗共 2651例。分析結果顯示，芬太尼透皮貼劑與長效口服阿片藥物具有相同的鎮痛作用，但是便秘、惡心嘔吐以及眩暈嗜睡等不良反應發生的概率明顯減少。NCCN成人癌痛指南(2021)[5]指出“當惡心持續時間超過1周應考慮阿片更替”，同樣 EAPC 阿片類藥物治療癌痛指南(2012)[14]也指出“當出現惡心嘔吐時，建議轉換阿片類藥物，改變給藥途徑，如從口服給藥改為透皮給藥或胃腸外給藥或減少藥物劑量”。透皮給藥應是惡心嘔吐，尤其是長期惡心嘔吐患者的一個理想的給藥途徑。嘔吐分級：① 嘔吐每天1～4次為Ⅰ級；②嘔吐每天5～9次為Ⅱ級；③嘔吐每天10次及以上為Ⅲ級。

[專家推薦](1)對于口服嗎啡、羥考酮等阿片類藥物出現嚴重惡心反應的患者，推薦更換芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療(推薦等級Ⅰ級，證據等級1A級，共識度：100.00%)。(2)對于口服嗎啡、羥考酮等阿片類藥物出現Ⅱ級以上嘔吐反應的患者，推薦更換芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療(推薦等級Ⅰ級，證據等級1A級，共識度：98.08%)。

3.2.6頑固性便秘及慢性便秘的人群 由于芬太尼在中樞和胃腸道的藥物分布比例為1：1.1，而嗎啡等口服阿片藥物為1：3.4，相比口服阿片類藥物，芬太尼較少和胃腸道μ阿片受體結合，所以使用芬太尼透皮貼劑的便秘發生風險大幅降低[15-17]。NCCN成人癌痛指南(2021)[5]指出“當出現頑固性便秘時可考慮轉換成芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療”。

[專家推薦]對于口服嗎啡、羥考酮等阿片類藥物發生Ⅲ級以上便秘或持續1周以上反應的患者，推薦更換芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療(推薦等級Ⅰ級，證據等級1A級，共識度：98.08%)。

3.2.7對口服藥依從性差的人群[18]

[專家推薦]芬太尼透皮貼劑一次鎮痛72 h，相較于口服嗎啡患者的依從性更佳。針對不能夠按時服藥及對口服藥依從性差的患者，推薦芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：98.08%)。

3.3選擇時機

3.3.1一線用藥 疼痛是人類的第五大生命體征，初診癌癥患者的疼痛發生率約25%，而晚期癌癥患者的疼痛發生率可達60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛。臨床研究顯示，全國136家中心納入4492例癌痛患者，使用芬太尼透皮貼后緩解癌痛的總體有效率可達到96.8%[19]。2018年WHO《成人和青少年癌痛的藥物治療和放射治療管理指南》中提出芬太尼透皮貼劑、嗎啡、羥考酮是癌性疼痛常用的強阿片類鎮痛藥[1]。

[專家推薦]推薦芬太尼透皮貼劑是中、重度癌痛患者治療的一線用藥之一(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：88.46%)。

3.3.2阿片耐受患者 阿片耐受的定義[5]：阿片耐受是指無疾病進展前提下，患者應用阿片類藥物的鎮痛效果減低，需要持續增加劑量才可維持同等鎮痛效果的現象。按照美國FDA標準，阿片耐受是指已經按時服用阿片類藥物至少1周以上，包括接受25 μg·h-1芬太尼透皮貼劑，口服嗎啡60 mg·d-1，羥考酮30 mg·d-1，氫嗎啡酮8 mg·d-1，羥嗎啡酮25 mg·d-1，或其他等效劑量阿片類藥物的治療；不滿足上述持續止痛時間及劑量要求時定義為阿片未耐受仍達不到預期鎮痛效果。

[專家推薦]根據過去24 h使用阿片類藥物劑量總和進行等效劑量轉換，具體劑量轉換關系見表5。爆發痛的處理劑量：過去24 h使用阿片類藥物劑量總和的10%～20%。每日短效阿片類藥物解救用藥次數≥3次時，應當考慮將前24 h用藥總量轉換成芬太尼透皮貼劑的總劑量，按時給藥。72 h按時換貼，可根據使用時記錄的時間進行更換，也可統一更換為新的貼劑(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：98.08%)。

表5 劑量轉換關系[9，20]

3.3.3不愿口服或不可口服的阿片未耐受患者 芬太尼透皮貼劑是否可以用于阿片未耐受患者，臨床中存在一定的爭議。對于初始鎮痛治療采用過可待因、曲馬多等弱阿片類藥物或者復方制劑的慢性中、重度癌痛患者，亦可采用芬太尼透皮貼劑治療。多項研究表明，對未使用過強阿片類藥物癌痛患者，初始鎮痛治療給予低劑量芬太尼透皮貼劑，同樣安全和有效[21-22]。

[專家推薦]不愿口服或不可口服的阿片未耐受患者可選擇芬太尼透皮貼劑進行鎮痛治療。起始給予低劑量的芬太尼透皮貼劑(12.5或25 μg·h-1)作為基礎背景給藥，每小時進行疼痛的評估并進行爆發痛的處理。短效阿片類藥物解救用藥次數≥3次·d-1時，考慮當前背景劑量不足，應加量(12.5或25 μg·h-1)。短效阿片類藥物解救用藥次數≤2次·d-1時，考慮維持當前劑量，按時給藥。72 h 按時換貼，可根據使用時記錄的時間進行更換，也可統一更換為新的貼劑(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：94.23%)。

3.4特殊類型的癌痛

3.4.1神經病理性癌痛 神經病理性疼痛，亦為神經痛，是指由于外周或中樞神經系統的損傷、病變或功能紊亂所引起的疼痛，可分為外周性和中樞性神經病理性疼痛。神經病理性疼痛的發病機制比較復雜，多種機制均可引起。具體來說，外周機制包括細胞膜興奮性增高、外周致敏，中樞機制包括細胞膜興奮性增高、中樞致敏、去神經超敏現象等。外周機制中離子通道的變化對神經病理性疼痛的發生起著重要作用。外周神經損傷后，鈣離子通道異常反復放電，導致鈣離子大量內流，從而引起痛覺過敏和異常疼痛。癌性神經病理性疼痛常見病因可分為自身因素和腫瘤治療因素。自身因素：骨轉移、腫瘤壓迫、神經浸潤、腫瘤所致的周圍環境改變(pH改變、細胞因子產生、腫瘤致痛劑和化學增活素釋放)。腫瘤治療因素：化療相關疼痛(常見藥物∶長春新堿，紫杉醇，順鉑，雙肽硼酸)、放療(損傷外周神經系統)、外科手術(腫瘤手術損傷神經)[23]。

[專家推薦](1)阿片類藥物(如芬太尼透皮貼劑，嗎啡等)可聯合抗驚厥類藥物(如普瑞巴林和加巴噴丁)用于神經損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛[23](推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。(2)阿片類藥物(如芬太尼透皮貼劑，嗎啡等)可聯合三環類抗抑郁藥(如阿米替林)用于中樞性或外周神經損傷所致的麻木樣痛、灼痛[23](推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

3.4.2骨轉移性癌痛 骨是惡性腫瘤晚期常見的轉移部位，乳腺癌、前列腺癌、肺癌等出現骨轉移最為常見[24]。目前，臨床上針對骨轉移癌痛的治療分為病因治療和對癥治療，對癥治療以三階梯鎮痛治療為基礎，涵蓋鎮痛泵、中醫針灸和中藥滲透、熱療理療等。按照WHO癌痛三階梯鎮痛原則治療，80%～90%腫瘤骨轉移疼痛可得到有效緩解。

[專家推薦]推薦阿片類藥物(如芬太尼透皮貼劑，嗎啡等)聯合雙膦酸鹽(如帕米膦酸二鈉、唑來膦酸)或地舒單抗治療骨轉移性癌痛(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：98.08%)。

3.4.3癌性疼痛伴有腸梗阻

[專家推薦]對于癌性疼痛伴有腸梗阻的患者使用芬太尼透皮貼劑聯合抗胃腸分泌藥物如抗膽堿藥物(氫溴酸東莨菪堿、山茛菪堿等)、生長抑素類似物(奧曲肽和長效奧曲肽)、激素類藥物、止吐藥物及補液進行鎮痛治療[5，11](推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：98.08%)。

3.5不良反應 芬太尼透皮貼劑屬阿片類藥物，具有阿片類藥物共同的不良反應，如便秘、惡心、嘔吐和嗜睡等。這些不良反應會隨著用藥時間延長而逐漸減輕，并產生耐受，一般3～7 d。終身不耐受的不良反應為便秘。由于芬太尼透皮貼劑采用經皮給藥方式，不經過胃腸道系統，因此惡心嘔吐、便秘等不良反應的發生率明顯低于口服阿片類藥物。芬太尼透皮貼劑引起的嚴重不良反應是呼吸抑制，經對癥處理均可緩解。其不良反應的處理如下。

3.5.1惡心嘔吐 芬太尼可直接刺激延髓化學感受器，同時也作用于胃腸道受體，引起惡心嘔吐的發生。引起惡心、嘔吐的發生率約30%，一般發生于用藥初期，癥狀多在一周內緩解。這類不良反應的發生及其嚴重程度與個體差異有關。患者出現惡心、嘔吐時應首先排除是否有其他原因，如便秘、腦轉移、放化療、高鈣血癥等。輕度惡心可選用甲氧氯普胺、氯丙嗪或氟哌啶醇。重度惡心、嘔吐者應按時給予止吐藥及靜脈營養液的補充[25]，并加強患者的護理工作：

(1)患者飲食宜清淡、易消化，少量多餐，避免進甜食或油膩、辛辣、刺激性強的食物。(2)飯后漱口，保持口腔的清潔和進餐環境的整潔。(3)對于既往有阿片類藥物惡心嘔吐史和敏感體質的患者，遵醫囑給予止吐藥物治療，預防惡心、嘔吐癥狀的發生。

[專家推薦]初用芬太尼透皮貼劑第1周內，同時給予止吐藥預防，如甲氧氯普胺等(推薦等級Ⅰ級，證據等級1A級，共識度：96.15%)。

3.5.2便秘 臨床研究已證實阿片受體廣泛分布于胃腸道平滑肌細胞、交感神經末梢及外周感覺神經末梢內。芬太尼作用于胃腸道和脊髓等多部位，引起便秘的原因包括：與腸道內μ阿片受體結合，阻斷了腸道動力所需的節律腸壁收縮運動而損傷了腸道功能，使腸蠕動緩慢，腸液分泌減少、吸收增多；降低腸肌層叢中興奮性和抑制性神經元的活性，使患者對引起排便反射的刺激不敏感；增加腸壁平滑肌張力并抑制協調性蠕動，從而使非蠕動性收縮增加； 通過激活μ受體和δ受體，減少上皮分泌和促進水、電解質的重吸收，進而促進便秘的形成。便秘作為阿片類藥物常見的不良反應，很多患者常常終身不可耐受[26-27]。臨床上需重視便秘的預防，可采取下列方式加強護理：

(1)充分了解患者每日排便情況、糞便的性狀、肛門排氣情況、腹脹情況、腸蠕動情況。(2)評估患者進食情況，鼓勵患者多飲水，多食富含粗纖維的蔬菜及新鮮水果。(3)根據患者自身狀況鼓勵床上或床下活動。(4)實施環形順時針按摩腹部，預防性使用中成藥腹部外貼，促進腸蠕動。(5)頑固性便秘使用芬太尼透皮貼劑期間，可備用緩瀉劑。根據患者的大便習慣，使用緩瀉劑預防便秘。(6)便意明顯且排便困難時給予開塞露，必要時可灌腸。

[專家推薦]使用芬太尼透皮貼劑期間，可備用緩瀉劑，根據患者的大便習慣使用緩瀉劑(推薦等級Ⅰ級，證據等級1A級，共識度：100.00%)。

3.5.3嗜睡及過度鎮靜 阿片類藥物引起過度鎮靜與中樞神經系統抑制作用有關，當相對“過量”的阿片藥物與腦部阿片受體結合后，引起膜電位超極化，使神經遞質釋放減少，包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺及P物質等，從而阻斷神經沖動的傳遞，在產生鎮痛作用的同時亦產生鎮靜作用。這種效應可與鎮靜藥和鎮靜性催眠藥的呼吸抑制作用呈相加作用[28]。

[專家推薦](1)對于發生過度鎮靜，首先考慮減量或停藥，再考慮阿片類藥物的輪換(推薦等級Ⅲ級，證據等級2B級，共識度：96.15%)。(2)對于曾發生過度鎮靜的患者，可預防性給予中樞興奮劑：哌醋甲酯，右旋安非他命(推薦等級Ⅲ級，證據等級2B級，共識度：92.31%)。

3.5.4尿潴留 尿潴留發生機制可分為外周與中樞作用。阿片類藥物增加平滑肌張力，會引起膀胱痙攣，增加括約肌張力導致尿潴留。另嗎啡結合脊髓阿片受體，抑制骶副交感神經發放沖動，使輸尿管收縮，膀胱逼尿肌松弛的同時，括約肌張力增加，膀胱容量增大，膀胱內壓不能克服尿道括約肌阻力而導致尿潴留[29]。目前認為阿片類藥物引起尿潴留的機制是以脊髓機制為主。發生尿潴留時首先可誘導自行排尿，采取流水誘導、熱水沖會陰部和按摩膀胱區等。誘導排尿失敗時可以考慮導尿。對于持續尿潴留難緩解的患者，可以考慮換用鎮痛藥物。

[專家推薦]使用芬太尼透皮貼劑發生尿潴留不能緩解者，可采取相應措施進行對癥處理(推薦等級Ⅲ級，證據等級2B級，共識度：100.00%)。

3.5.5瘙癢 應用阿片類藥物抑制疼痛，脊髓軸索內接受多重感受的神經元可能同時接受瘙癢和疼痛信號，使兩種信號混淆，而加重瘙癢癥狀[30]。阿片類藥物引起的皮膚瘙癢占2%～10%，一般發生在硬膜外或脊柱內注射阿片類藥物，芬太尼透皮貼劑引起的皮膚瘙癢發生率相對較低，其可能機制為中樞介導的組胺釋放。出現瘙癢時，告知患者用指腹或手心輕輕拍打局部皮膚，也可用手指用力按壓血海、足三里穴位2～3 min。忌用手搔抓皮膚、熱水燙洗瘙癢部位及使用肥皂等刺激性強的物品，囑患者穿寬松棉質的衣服，嚴重瘙癢者遵醫囑用藥。

[專家推薦](1)出現皮膚瘙癢一般是阿片類藥物的毒副反應，而對于芬太尼透皮貼劑還需要考慮是否由于過敏導致(推薦等級Ⅱ級，證據等級1B級，共識度：98.08%)。(2)抗組胺藥通常用于瘙癢癥狀的治療，包括西替利嗪、苯海拉明、氯雷他定等(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

3.5.6眩暈 藥物性眩暈一般是指藥物所致的前庭和耳蝸損害而引起的眩暈[31]。而阿片類藥物引起眩暈的機理主要是對中樞的抑制作用。皮層中樞受抑制時表現為頭昏及輕度失平衡，但并無運動錯覺。應用阿片類藥物后，由于皮層中樞的強抑制，有關平衡的各種傳入信息不能在中樞獲得綜合與分析，因而患者出現頭昏癥狀，主訴為昏沉。不屬于真性眩暈范疇。

[專家推薦](1)初次使用阿片類藥物時劑量不宜過大，應從低劑量逐漸增加到最佳劑量。輕度眩暈可在用藥數日后自行緩解。中重度眩暈則要考慮酌情降低阿片類藥物的服用劑量。嚴重者藥物治療，以減輕癥狀。同時，患者需要注意休息、改變體位時動作要緩，避免深蹲及旋轉，同時監測血壓和心率(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：98.08%)。(2)體弱者、貧血患者使用芬太尼透皮貼劑更易發生眩暈，此類患者使用時需要酌情減量(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

3.5.7呼吸抑制 呼吸抑制是阿片類藥物最嚴重的不良反應。阿片類藥物結合μ受體后，干擾腦橋和脊髓中控制呼吸節律的呼吸中樞，通過對腦干呼吸中樞的直接作用，產生劑量相關的呼吸抑制，如大劑量使用阿片類藥物可引起窒息。呼吸抑制的臨床表現：針尖樣瞳孔，呼吸次數減少(<8次·min-1)和(或)潮氣量減少，潮式呼吸，紫紺，嗜睡甚至昏迷，骨骼肌松弛，皮膚濕冷，有時可出現心動過緩和低血壓[32]。

預防措施：規律用藥，小劑量起用，根據病情逐漸加量；對于年老體弱者、嚴重心肺功能不全者在使用阿片類藥物時應密切觀察其呼吸、神志、精神狀態等。治療措施：給予1 mL納洛酮(0.4 mg·mL-1)加入0.9%氯化鈉溶液稀釋至10 mL，每30～60秒靜脈給藥1～2 mL，直到癥狀改善，必要時重復給藥，如果10 min內仍無效，且納洛酮給藥總量達到1 mg，需重新評估呼吸抑制的原因及嚴重程度。因為納洛酮半衰期短，對于半衰期長的阿片類藥物，考慮靜脈持續輸注納洛酮。

[專家推薦](1)合并慢性阻塞性肺病、嚴重肺氣腫、心肺功能不全患者慎用芬太尼透皮貼劑(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：98.08%)。(2)對于腫瘤終末期合并呼吸困難患者，在排除呼吸道梗阻等因素后可使用芬太尼透皮貼劑(推薦等級Ⅰ級，證據等級1A級，共識度：98.08%)。

3.6藥物相互作用

3.6.1芬太尼與中樞神經系統抑制劑的相互作用 芬太尼通過對腦干呼吸中樞的直接作用產生呼吸抑制，因此芬太尼與其他中樞神經系統抑制劑合用，包括苯二氮類藥物和其他鎮靜劑/催眠藥、阿片類藥物、全身麻醉藥、吩噻嗪類藥物、肌肉松弛藥、抗組胺藥，可不成比例地增加中樞神經系統抑制作用，可能發生呼吸抑制、低血壓、深度鎮靜、昏迷或死亡[33-34]。

[專家推薦]建議使用芬太尼期間不飲酒，若患者因替代治療方案選擇有限，需與苯二氮類藥物等中樞神經系統抑制劑合用，應盡量采取小劑量、短療程聯合用藥，同時密切關注患者呼吸抑制和鎮靜癥狀(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

3.6.2芬太尼與CYP3A4抑制劑的相互作用 芬太尼主要通過CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑(如利托那韋、酮康唑、伊曲康唑、醋竹桃霉素、克拉霉素、奈非那韋、奈法唑酮、胺碘酮、氨普那韋、阿瑞匹坦、地爾硫、紅霉素、氟康唑、呋山那韋、維拉帕米或西柚汁)合用時，會導致血液芬太尼濃度升高，從而增加或延長芬太尼的療效和不良反應，也可能引起嚴重的呼吸抑制[35]。但是也有研究表明，僅有8%的芬太尼是通過CYP3A4途徑代謝，即使同時使用強效CYP3A4抑制劑，也不會產生主要的藥物相互作用[36-37]。

[專家推薦]當同時給予CYP3A4抑制劑時，應進行密切監測，必要時應調整芬太尼劑量(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

3.6.3芬太尼與CYP3A4誘導劑的相互作用 芬太尼與CYP3A4誘導劑(如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英)合用時，可導致芬太尼清除率增高，血藥濃度和療效降低，可能需要調整劑量[37-39]。停止CYP3A4誘導劑治療，誘導劑的作用逐漸減退，可能導致芬太尼血濃度升高，從而增加延長療效和不良反應，也可能引起嚴重的呼吸抑制。

[專家推薦]與CYP3A4誘導劑合用時，應進行密切監測，必要時應調整芬太尼的劑量(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

3.6.4芬太尼與利尿劑的相互作用 芬太尼影響抗利尿激素釋放的機制目前還不明確，可能是由于芬太尼作用于μ受體后，誘導抗利尿激素的釋放[40-41]，芬太尼如與利尿劑合用，可能降低利尿劑的療效。

[專家推薦]與利尿劑合用時，應監測患者的利尿降低和/或血壓影響體征，必要時增加利尿劑的劑量(推薦等級Ⅲ級，證據等級2B級，共識度：94.23%)。

3.6.5芬太尼與5-HT能藥物的相互作用 芬太尼屬于阿片類藥物的苯基哌啶亞類，它是一種5-HT激動劑，可增強5-HT的釋放，并能微弱地抑制5-HT再攝取，從而增加突觸內5-HT水平。尚無芬太尼單藥引起5-HT綜合征的報道。但是與其他5-HT能藥物合用或與單胺氧化酶抑制劑(MAO1)合用，包括選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、三環抗抑郁劑(TCAS)、曲普坦、5-HT3受體拮抗劑、影響5-HT神經遞質系統的藥物(如米氮平、曲唑酮、曲馬多)、某些肌肉松弛劑(如環苯扎林、美他沙酮)、MAO1(如利奈唑胺和亞甲藍)，合用可能增加5-HT綜合征的風險，這是一種危及生命的疾病[42-45]。

[專家推薦]應由有經驗的醫生評估芬太尼與5-HT能藥物或MAO1一起使用的風險，并密切監測，特別是在治療開始和劑量調整期間。若懷疑有5-HT綜合征，應停止芬太尼透皮貼劑治療。有報道，芬太尼貼劑與5-HT能藥物同時使用期間，增加芬太尼的更換頻率可能觸發5-HT綜合征，因此不建議增加芬太尼貼劑的更換頻率(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

4 安全管理

4.1芬太尼透皮貼劑大劑量應用的安全性 芬太尼透皮貼劑是否可以大劑量使用在臨床中存在一定的顧慮。說明書中也提到芬太尼透皮貼劑的劑量超過300 μg·h-1，一些患者可能需要額外的或改變阿片類藥物的用藥方法。芬太尼透皮貼劑作為強阿片類藥物，在臨床應用中無劑量限制， 國內外文獻報道使用芬太尼透皮貼劑從300～1050 μg·h-1[46-47]，可安全有效的緩解患者的疼痛情況。因此，臨床上可結合患者具體情況給予大劑量芬太尼透皮貼劑(>300 μg·h-1)治療，必要時聯合非藥物治療手段干預。

[專家推薦]芬太尼透皮貼在臨床應用過程中，患者疼痛未達到緩解，經綜合評估，若為劑量不足，應在患者可接受不良反應的情況下遵循加量原則進行加量，直至疼痛達到緩解(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：98.08%)。

4.2老年患者[48]腫瘤患者受器官功能退化、血漿蛋白水平低等因素影響，藥物代謝速度緩慢，用藥不良反應發生率高。患者在治療過程中主要出現的不良反應為排尿困難、便秘、瘙癢、惡心、嘔吐及嗜睡。研究表明，芬太尼透皮貼劑在老年腫瘤患者中不良反應的發生率明顯低于口服嗎啡和羥考酮。

[專家推薦](1)對于老年患者(年齡大于等于65歲)，芬太尼透皮貼劑初始劑量可以等同于成人劑量(25 μg·h-1)開始使用(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：98.08%)。(2)對于口服嗎啡、羥考酮等阿片類藥物發生Ⅱ級以上不良反應且不能耐受的老年患者，建議更換為芬太尼透皮貼劑(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：96.15%)。

4.3兒童患者[49-51]芬太尼貼劑說明書指出：本品在兒童中使用的有效性和安全性尚未明確。研究表明，對于≥2歲的阿片耐受的兒童慢性疼痛患者，應用芬太尼透皮治療系統控制疼痛是安全且有價值的。藥代動力學研究表明，兒童達到穩態血清藥物濃度的時間似乎更長，清除率(以每千克小時表示)更高，兒童消除半衰期比成人短。與成人相比，在不良反應的影響或特征上沒有根本的區別。

由于兒童對芬太尼代謝較快，兒童可能比成人需要更長的時間才能達到穩定的血漿芬太尼濃度，與年齡較大的兒童或成人相比，年齡較小的兒童可能需要更高的劑量。但需要謹慎使用，避免過量引起呼吸抑制等嚴重不良反應。

[專家推薦]兒童腫瘤疼痛患者使用芬太尼透皮貼劑初始劑量可從低劑量12.5 μg·h-1起始(推薦等級Ⅲ級，證據等級2B級，共識度：92.31%)。

4.4存儲

[專家推薦]芬太尼貼劑應存放在常溫保存，置于兒童和寵物看不見和接觸不到的地方。使用后貼劑應沿粘貼面對折，然后放回原來的包裝中遵醫囑處理。任何意外接觸芬太尼貼劑粘附面的非用藥人員，應立即移除并立即就醫(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：96.15%)。

4.5處方管理 2020年版《中國藥典》中，《緩釋、控釋制劑指導原則》明確規定：緩釋制劑系指在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率有所減少；控釋制劑系指在規定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率有所減少。芬太尼透皮貼劑以恒定的釋藥速率通過皮膚進入體內，故芬太尼透皮貼劑屬于控釋劑型。對于麻醉藥品控緩釋劑型的處方用量和天數，2007年發布施行的《處方管理辦法》中做出了明確規定，芬太尼透皮貼劑的處方管理應參照此規定。

為門(急)診患者開具，每張處方不得超過7日常用量；為門(急)診癌癥疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者開具，每張處方不得超過15日常用量；為住院患者開具每張處方應當為1次常用量。

5 患者教育

5.1使用方法

5.1.1部位選擇

[專家推薦]芬太尼透皮貼劑粘貼部位應選擇前胸、后背、上臂、大腿內側或腹部無毛發且平坦區域進行粘貼，避開脊椎、有損傷、瘢痕、放療及易活動部位的皮膚作為粘貼部位。對于晚期癌癥臥床患者，翻身時要注意不要摩擦貼劑，以防貼劑卷邊或脫落；對于大小便失禁或床上大小便患者不宜貼敷在大腿內側；對于出汗較多患者不宜貼附在后背、前胸或腹部。對于較瘦的患者或惡液質患者，貼劑盡量貼在有皮下組織處，避開骨隆突處；選用的部位用清水清洗時，應避免用力揉搓皮膚，禁忌使用肥皂、清潔劑、75%乙醇或碘酊等有機溶劑涂擦局部。貼膜緊貼皮膚，中間無空隙，以手掌輕按貼膜30 s，并用手指沿貼膜邊緣再按1次，確保貼膜與皮膚充分接觸[52-53](推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

5.1.2按時換貼

[專家推薦]正常情況下72 h按時換貼，少部分患者需要48 h更換(如劑量終末期疼痛患者)(推薦等級Ⅲ級，證據等級2B級，共識度：100.00%)。

(1)維持鎮痛效果低于72 h，可當日重新對患者進行滴定(即釋嗎啡)，計算出當日即釋嗎啡總量，換算成等效芬太尼透皮貼劑劑量給藥。滴定的芬太尼貼劑劑量加基礎給藥劑量作為下個給藥周期總劑量。

(2)嗎啡或羥考酮口服用藥輪換為芬太尼透皮貼劑時，可在末次口服用藥6～12 h后進行芬太尼透皮貼劑的更換，期間仍遵循疼痛滴定原則。

(3)如患者出現連續3個使用周期鎮痛效果低于60 h，需對患者疼痛情況重新做評估，必要時采用聯合用藥模式或非藥物方式進行疼痛治療。

(4)更換貼劑時撕下舊貼，避免芬太尼藥物蓄積，并同時更換粘貼部位。

5.1.3停藥

[專家推薦]應該采用逐漸減量法，每3天減量10%～25%，直到每天劑量相當于 30 mg口服嗎啡的藥量即12.5 μg·h-1芬太尼透皮貼劑，再繼續貼用兩天后即可停藥[20](推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

5.2注意事項

5.2.1避免接觸熱源 芬太尼透皮貼劑在使用過程中應該避免接觸熱源。藥品說明書的提示溫度增加至40 ℃時血藥濃度升高1/3，因為熱量可促進芬太尼釋放，并使芬太尼通過皮膚吸收增加，而這可導致出現嚴重的不良反應。應指導患者避免將本品的貼用部位直接與熱源接觸，如：加熱墊、電熱毯、加熱水床、烤燈或日照燈、強烈的日光浴、熱水瓶、長時間的熱水浴等，如果使用貼劑時有發熱情況，須立刻告知醫生[54-55]。

[專家推薦](1)發熱的患者不建議使用，但對于低熱的患者需要使用時可酌情使用，但需密切觀察(推薦等級Ⅲ級，證據等級3級，共識度：98.08%)。(2)使用芬太尼透皮貼劑的期間可進行簡單的淋浴，但應避免長時間沖洗粘貼部位。不建議進行盆浴(推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：98.08%)。

5.2.2易出汗的患者

[專家推薦]出汗較多患者應粘貼在上臂內側或大腿內側汗液較少的部位，并用透氣敷料加以固定，以減少卷邊或脫落機會(推薦等級Ⅲ級，證據等級2B級，共識度：98.08%)。

5.2.3換貼后是否再有起效時間

[專家推薦]首次使用芬太尼透皮貼劑6～12 h需要過渡鎮痛劑量的阿片類藥物進行渡過貼劑的起效期。更換貼劑時，脂肪內儲存有芬太尼，血藥濃度保持穩定，因此不需要過渡鎮痛的阿片類藥物[56-57](推薦等級Ⅱ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

5.2.4可否剪切使用

[專家推薦]骨架型芬太尼透皮貼劑可以剪切使用，相較儲庫型劑量調整更加靈活，而儲庫型芬太尼不可剪切，存在藥液滲漏的風險[58](推薦等級Ⅲ級，證據等級2B級，共識度：100.00%)。

5.2.5應急預案

[專家推薦]對于出現嚴重不良事件的患者，立即移除貼劑，并用濕毛巾清潔局部皮膚，防止藥物的繼續吸收。禁止使用熱毛巾擦洗，避免毛孔及毛細血管擴張而加速皮膚上殘留藥物的吸收。并在此后監測至少24 h(推薦等級Ⅰ級，證據等級2A級，共識度：100.00%)。

6 患者管理

(1)需長期使用芬太尼透皮貼劑的門(急)診癌癥疼痛患者或中、重度慢性疼痛患者，首診醫師應當親自診查患者，建立相應的病歷，要求其簽署《知情同意書》。病歷中應當留存下列材料復印件：二級以上醫院開具的診斷證明；患者戶籍簿、身份證或者其他相關有效身份證明文件；為患者代辦人員身份證明文件。

(2)對長期使用芬太尼透皮貼劑的門(急)診癌癥患者和中、重度慢性疼痛患者，應每3個月復診或者隨診一次。

7 隨訪

建立健全癌痛患者隨訪制度，對于接受癌痛規范化治療患者出院后一周內進行第一次隨訪，疼痛緩解1～2周隨訪一次[59]，居家訪視每周一次，對于爆發痛在8分以上的患者，進入下一周期個性化治療與隨訪[60]。隨訪內容包括疼痛和不良事件評估，并記錄。開展患者指導，注重人文關懷，最大限度滿足患者的鎮痛需要，保障其獲得持續、合理、安全、有效的治療。

隨著臨床實踐的進步和臨床硏究的發展，疼痛治療藥物在劑型、種類、給藥途徑方面不斷豐富，芬太尼透皮貼劑作為長效止痛制劑豐富了臨床癌痛患者的鎮痛用藥手段，同時疼痛三階梯治療方案的內涵和理念也有進一步發展，如第二階梯藥物的弱化、緩釋制劑的滴定、疼痛管理目標的改變、及早控制癌痛原則的衍變等[61]。合理、規律、有效運用現有的鎮痛藥物，不僅能最大程度地緩解腫瘤患者疼痛癥狀，而且能夠減少甚至避免不良反應，提高患者生存質量。展望未來，我們將不斷改進和更新指南，細化診療方案，積累我國高質量循證醫學證據，從而提高醫藥護在芬太尼透皮貼劑臨床應用方面的認知度和診療能力，減少不同地區的診療水平差異。

《芬太尼透皮貼劑臨床合理用藥指南》編寫組

特邀顧問：

于世英 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

魏少忠 湖北省腫瘤醫院

杜光 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

主任委員：

陳元 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

專家成員名單(按姓氏拼音排序)：

曹風軍 十堰市人民醫院

陳鳳菊 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

陳萍 十堰市人民醫院

褚倩 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

戴助 湖北省腫瘤醫院

鄧滌 武漢大學中南醫院

杜偉 荊州市第一人民醫院

段春燕 恩施土家族苗族自治州中心醫院

范厚武 監利市中醫醫院

咼清臨 公安縣中醫醫院

胡建莉 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

胡作為 武漢市第一醫院

柯紅 國藥葛洲壩中心醫院

匡黎 國藥東風總醫院

李道俊 宜昌市中心人民醫院

李俊 孝感市中心醫院

李林均 湖北省中西醫結合醫院

李欣 宜昌市第二人民醫院

劉金梅 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

劉靜 長江大學附屬黃岡市中心醫院

劉修莉 宜昌市第一人民醫院

羅秀麗 湖北省中醫院

明幫春 十堰市太和醫院

潘險峰 荊州市中心醫院

冉鳳鳴 湖北省腫瘤醫院

冉瑞智 恩施土家族苗族自治州中心醫院

舒誠榮 咸寧市中心醫院

孫建海 湖北省第三人民醫院

唐昃 黃石市中心醫院

陶衛平 武漢大學人民醫院

王純 武漢市中心醫院

王惠芬 湖北省腫瘤醫院

王建中 武漢鋼鐵(集團)公司第二職工醫院

王群 武漢市第五醫院

徐蘇穎 湖北省腫瘤醫院

楊波 中國人民解放軍中部戰區總醫院

易鐵男 襄陽市中心醫院

尹宜發 宜昌市第二人民醫院

張程亮 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

張弓 武漢大學中南醫院

趙艷霞 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

趙勇 中國人民解放軍中部戰區武漢總醫院

趙元華 湖北省腫瘤醫院

執筆組長：

付強 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

執筆成員：

韓娜 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

李娜 武漢大學人民醫院

桂玲 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

史琛 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

戎佩佩 武漢大學人民醫院

曾凡 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

饒翮 武漢大學中南醫院

陳元 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院