基于不良事件報告系統的疼痛用藥安全信號挖掘研究：加巴噴丁類藥物*

龔巧燕，吳斌，羅敏，徐珽

(四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041)

加巴噴丁類藥物包括加巴噴丁和普瑞巴林，二者結構相似，作用機制相似。加巴噴丁類藥物為γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)結構類似物，但對GABA受體均無親和力，通過與突觸前膜鈣通道α2δ亞單位結合，抑制鈣離子內流，降低致痛物質釋放；也可抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體活性，減少Ca2+、Na+內流和K+外流，從而減少高鈣電導誘發的神經元異常放電及其所致的癲癇發作和神經疼痛[1-2]。

加巴噴丁和普瑞巴林分別于1993年和2004年上市。加巴噴丁類藥物最早作為癲癇發作的輔助治療藥物，目前主要用于各類疼痛的治療。加巴噴丁在我國批準的適應證包括癲癇部分發作的輔助治療、帶狀皰疹后神經痛，在歐洲也被批準用于糖尿病周圍神經病理性疼痛的治療。普瑞巴林在我國批準的適應證為帶狀皰疹后神經痛、纖維肌痛，而在歐美還被批準用于糖尿病周圍神經病理性疼痛、纖維肌痛、脊髓損傷相關神經痛、成人外周和中樞神經病理性疼痛及成人廣泛性焦慮障礙的治療。盡管目前批準的適應證有限，但加巴噴丁類藥物超說明書用于各種疼痛的情況較普遍[3-4]。而美國因為阿片類危機的影響，政府加大了對阿片類藥物處方的管控，所以臨床醫生傾向于尋找替代藥品治療疼痛。由于對乙酰氨基酚對中重度疼痛通常無效，非甾體類抗炎藥對病情復雜的人群或特殊人群用藥存在禁忌，所以越來越多的臨床醫師選擇加巴噴丁類藥物治療疼痛。值得注意的是，部分研究和指南也傾向于夸大加巴噴丁類藥物的療效，進一步加劇了此類藥物的廣泛使用。加巴噴丁類藥物最初被認為是較安全的藥物，常見不良反應包括頭暈、嗜睡和步態異常，也可見周圍性水腫、口干、嘔吐、腹瀉、體質量增加、食欲增加和便秘等不良反應[5]。但最近的臨床研究和Meta分析結果顯示，加巴噴丁類藥物用于疼痛治療的風險比既往報道更高。尤其與阿片類藥物聯用時，阿片類藥物相關死亡概率增加。近年來基于191 973例的隊列研究表明，服用加巴噴丁類藥物可增加自殺行為風險。2019年4月，英國將加巴噴丁類藥物列為C類管制藥品[6]。2019年12月，美國食品藥品管理局(FDA)警告有呼吸風險因素的患者使用加巴噴丁或普瑞巴林可能出現嚴重呼吸困難，并要求在加巴噴丁類藥物的處方信息中添加關于呼吸抑制風險的新警告[7]?；诩影蛧姸☆愃幬镌谂R床疼痛治療中的廣泛使用，其安全性更值得關注。

不良事件報告系統(adverse events reporting system，AERS)是藥品安全性研究的重要數據來源。FDA的AERS(FAERS)收集發生于全球不同國家自發呈報的用藥相關安全報告及上市后臨床研究報告，采用《國際醫學用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)首選術語(preferred terms，PT)對藥品不良事件(adverse drug event，ADE)數據進行編碼統計，其數據信息量大，規范性及結構化程度高且對公眾免費開放，因此成為ADE信號挖掘應用最廣泛的數據庫之一[8]。本研究基于FARES，對加巴噴丁類藥物上市后不良事件進行安全信號挖掘，以期為該類藥品在臨床的安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1數據來源 數據來源于FAERS 數據庫，該數據以ASCII 或XML形式存儲，每季度更新。本研究下載2004—2019年(2004Q1至2019年Q4)共計64 個季度的數據。選擇個人信息記錄(demographic，DEMO)、不良事件記錄(reaction，REAC)、藥物使用記錄(DRUG)和事件結局(outcome，OUTC)數據表進行后續分析。

1.2數據處理

1.2.1數據清洗 去除DEMO表中重復報告，并映射到DRUG、REAC和OUTC表，通過Medex_UIMA_1.3.7系統進行藥品名稱標準化和RxNorm編碼(RxCUI)。下載國際協調理事會(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 《國際醫學用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)21.1版，用于PT、高位語(high level term，HLT)、高位組語(high level group term，HLGT)、系統器官分類(system organ class，SOC)編碼和語言漢化，并通過PT對FAERS 不良事件數據進行編碼[9]。

1.2.2數據提取 限定上報藥品為“首要懷疑藥品(primary suspect drug)”，檢索標準化DRUG 表中所有的加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)的病例，并通過得到的報告編碼和病例編碼映射REAC表，篩選出對應報告事件(PT)并映射到系統分類。

1.3數據分析 采用比例失衡法 (disproportionality methods)中的報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和比例報告比值法(proportional reporting ratio，PRR)進行信號檢測，見表1。通過比較目標藥品(加巴噴丁、普瑞巴林)的目標事件發生比例與其他所有藥品的目標事件的發生比例(背景數據)，以檢測潛在ADE信號，信號陽性表明藥品和事件之間存在潛在關聯性。ROR法檢測判定標準：報告數≥3，且ROR 95%置信區間(confidence interval，CI)下限>1 提示信號。PRR 法檢測判定標準：報告數≥3，PRR≥2且χ2≥4 提示信號[10]。計數資料采用例數和構成比描述。統計分析采用SPSS 20.0版軟件和Microsoft Excel 2016版軟件。

表1 比例失衡法的四格表

2 結果

2.1ADE報告情況 經過數據清洗，共獲得2004—2019年ADE報告11 450 529例，其中以加巴噴丁和普瑞巴林為首要懷疑藥品的報告病例121 701例，加巴噴丁27 744例，普瑞巴林93 957例。男女比例0.46。中位年齡59歲，18～64 歲患者占36.70%。消費者報告占56.35%，醫師報告占21.67%。美國報告占比81.97%。其他報告基本信息參見表2和圖1。

圖1 FAERS 中加巴噴丁類藥物相關不良事件逐年報告數量

表2 FAERS 中加巴噴丁類藥物相關不良事件報告基本信息

2.2各SOC不良事件報告及信號情況 對以加巴噴丁和普瑞巴林為首要懷疑藥品報告的事件(PT)進行信號分析，并映射得到對應的SOC。加巴噴丁和普瑞巴林的ADE報告數分別為89 609例次和291 170例次。其中，二者檢測出雙信號(PRR法和ROR法均檢出信號)的ADE報告數分別為43 296例次(48.32%)和14 4584例次(49.66%)；表3和表4列出了加巴噴丁和普瑞巴林檢測出雙信號的各SOC項下，PRR和ROR均>3且ADE報告數>50例的PT，二者ADE報告總數分別為16 415例次(18.32%)和79 589例次(27.33%)。其中，加巴噴丁報告數排名前5位的SOC分別為神經系統疾病(4432例)，全身性疾病及給藥部位反應(2939例)，精神病類(2680例)，免疫系統疾病(2433例)，損傷、中毒及手術并發癥(2125例)；普瑞巴林不良事件報告數排名前5位的SOC分別為全身性疾病及給藥部位反應(35 601例)，神經系統疾病(13 601例)，各類檢查(7177例)，損傷、中毒及手術并發癥(6195例)，眼器官疾病(4049例)。加巴噴丁存在雙信號且報告例數排名前5位的PT依次為藥物性超敏反應、嗜睡、對非適應證用藥無效、產品用于未經批準的適應證、自殺念頭；普瑞巴林存在雙信號且報告例數排名前5位的PT依次為疼痛、體質量增加、嗜睡、情緒異常、視物模糊。

表3 SOC項下加巴噴丁的ADE信號檢測結果

續表3 SOC項下加巴噴丁的ADE信號檢測結果

續表4 SOC項下普瑞巴林的ADE信號檢測結果

加巴噴丁和普瑞巴林均檢出雙信號(PRR法和ROR法均檢出信號)且報告例數排名前20位的PT中，有19個相同的PT，分別從屬于8個SOC項下：各類神經系統疾病(11 578例)，全身性疾病及給藥部位各種反應(3038例)，各種肌肉骨骼及結締組織疾病(2164例)，社會環境(1306例)，眼器官疾病(794例)，各類損傷、中毒及手術并發癥(537例)，各類檢查(413例)，內分泌系統疾病(281例)。其中，加巴噴丁信號顯著強于普瑞巴林的PT包括對非適應證用藥無效(PRR：26.21vs4.02；ROR：27.58vs4.04)、思維異常(PRR：11.08vs6.22；ROR：11.21vs6.26)、鎮靜(PRR：6.81vs4.11；ROR：6.86vs4.13)、肌陣攣(PRR：12.34vs3.25；ROR：12.43vs3.26)；普瑞巴林信號顯著強于加巴噴丁的PT包括醉酒感(PRR：16.93vs10.90；ROR：17.04vs10.95)、背部疾病(PRR：7.25vs4.52；ROR：7.28vs4.54)、脊柱疾病(PRR：6.20vs3.81；ROR：6.22vs3.81)，見表5。

表5 SOC項下加巴噴丁和普瑞巴林的ADE雙信號檢測結果

2.3病例轉歸情況 對以加巴噴丁和普瑞巴林為首要懷疑藥品報告的病例轉歸情況進行分析，結果見表6，其中4499例(3.70%)患者最終死亡，另有1707例(1.40%)為威脅生命事件。

表6 FAERS中加巴噴丁類相關不良事件報告病例轉歸情況

3 討論

自1993年上市以來，加巴噴丁類藥物被認為相對安全而廣泛應用于臨床。本研究利用FAERS納入的以加巴噴丁和普瑞巴林為首要懷疑藥品的121 701例病例報告，報告涉及的女性多于男性，主要分布于18～64歲人群，報告者主要來自消費者，這與國外報道的結果相似[11]；報告的國家以美國最多(超過80%)，其次是日本(2.93%)，中國僅上報54例(0.04%)；報告的給藥途徑以口服為主，但也發現少數存在靜脈、鼻腔、口腔黏膜等超途徑給藥的情況。有文獻報道，加巴噴丁類藥物鼻腔給藥后出現肌陣攣和意識喪失，且有2例與鼻腔給藥相關死亡的報道[12]。

對于加巴噴丁雙信號且報告例數排名前5位的PT中有兩個均與非適應證用藥相關。加巴噴丁類藥物最初被批準用于癲癇部分發作的輔助治療，但臨床更多將其用于帶狀皰疹后神經痛、神經病理性疼痛、廣泛性焦慮障礙的治療，同時也較多用于雙相情感障礙、酒精/麻醉性戒斷、注意缺陷/多動障礙、不寧腿綜合征、三叉神經痛、坐骨神經痛等情況[13]，而以上有多種適應證屬于超說明書用藥。加巴噴丁類藥物超說明書用藥可能與多種因素有關。由于阿片類藥物的嚴格管制，臨床醫生更傾向于選擇其他類型的鎮痛藥物包括加巴噴丁類藥物。其次，雖然針對坐骨神經痛、腰背部疼痛、腰椎神經根病、腿痛等其他類型疼痛的臨床研究結果顯示加巴噴丁類藥物不僅療效有限甚至無效，而且存在顯著的不良反應風險，但臨床實踐中仍將加巴噴丁類藥物用于以上各種不同類型超說明書適應證的疼痛治療[14-16]。本研究中普瑞巴林和加巴噴丁均檢出雙信號且報告例數排名前20位的PT中包含了背部疾病和脊柱疾病，且普瑞巴林的風險高于加巴噴丁，進一步說明加巴噴丁類藥物超說明書用于腰背部疾病造成的疼痛增加了不良事件發生風險。最后，由于加巴噴丁類藥物最初被認為是相對安全且耐受性良好的藥物，部分患者存在濫用情況[5，17]。自1994年以來，美國、英國、德國、芬蘭、印度、南非、法國、加拿大等多個國家報道了加巴噴丁濫用情況。2010年瑞典不良事件自發報告系統對普瑞巴林上市后第一次調查發現其有濫用增加的趨勢[18-21]。本研究普瑞巴林檢測出雙信號的PT中，撤退綜合征、藥物戒斷綜合征、故意錯用產品、故意導致的產品使用問題等報告例數排在前15位，說明普瑞巴林濫用普遍。近年來加巴噴丁類藥物濫用情況仍在不斷增加，其具體機制尚不明確，可能與GABA介導有關，因為某些GABA調節藥物也容易引起濫用，比如酒精、苯二氮類和安眠藥[22-24]。濫用的患者中還存在大劑量用藥情況。有報道，部分患者服用普瑞巴林的劑量比推薦最大劑量高20倍[25]。濫用可導致頭暈、跌倒、嗜睡、共濟失調等不良事件發生的風險增加，尤其聯用阿片類藥物時不僅增加了呼吸抑制風險，還可能增加60%死亡率[26-28]?；诩影蛧姸☆愃幬餅E用導致的不良后果，美國多個州將其列為第五類管制物質，英國將其列為C類管制藥品。

對于加巴噴丁雙信號且報告例數排名前5位的PT中，還包括自殺念頭和藥物性超敏反應。國內說明書中未載明加巴噴丁的自殺念頭風險，而美國FDA說明書中警告加巴噴丁的自殺行為和念頭風險，且風險為安慰劑組2倍。加巴噴丁類藥物的藥物性超敏反應可表現為皮膚水泡、麻疹、皮疹、紅斑、呼吸困難和喘息；也可出現血管性水腫，表現為面部、舌頭、嘴唇、牙齦、喉嚨和喉部腫脹，并可能危及呼吸系統[29]。對于普瑞巴林雙信號且報告例數排名前5位的疼痛、體質量增加、嗜睡、情緒異常、視物模糊，在藥品說明書中均載明為常見不良反應。需要引起注意的是，患者同時服用普瑞巴林和噻唑烷二酮類抗糖尿病藥出現體質量增加和外周水腫的頻率高于單獨服用兩藥中的任一藥物；有些糖尿病患者因接受普瑞巴林治療而致體質量增加時，需要調整降糖藥物。

目前沒有文獻對加巴噴丁和普瑞巴林的不良事件進行頭對頭比較，本研究對于加巴噴丁和普瑞巴林均檢出雙信號且報告例數排名前20位的PT中有19個相同的PT。但加巴噴丁在非適應證用藥無效、鎮靜、思維異常、肌陣攣等4個PT中的信號顯著強于普瑞巴林，而普瑞巴林在醉酒感、背部疾病、脊柱疾病等3個PT中的信號顯著強于加巴噴丁。目前加巴噴丁的國內外說明書中雖尚未載明發生肌陣攣的不良反應，但本研究的檢測信號提示在加巴噴丁用藥中也要注意肌陣攣發生風險。

FAERS是著名的自發報告系統，廣泛用于不良事件信號挖掘，但也存在一定局限性。首先，由于FDA不要求在藥物和報告事件之間建立因果關系，報告可能包含的信息不足以評估事件與藥物的因果關系；其次，由于FAERS是基于自發上報的藥物警戒，可能存在漏報情況；此外，消費者、醫療專業人員和制造商提交的報告可能存在重復；同時，ADE還受藥品上市時間長短、不良事件的宣傳等因素的影響。以上多種因素均可導致統計結果出現偏差[27]。但是，基于FAERS識別多個國家海量病例的能力，在幫助早期識別安全信號方面仍發揮了關鍵作用，成為重要的藥物警戒工具。

綜上所述，本研究基于FAERS大數據信號挖掘方法，提取加巴噴丁類藥物雙信號及強雙信號的事件進行分析和比較，提示加巴噴丁類藥物導致神經系統疾病、全身性疾病、精神病等風險的報告例數相對較多，甚至有導致自殺的風險；同時，加巴噴丁類藥物存在的超說明書用藥及濫用的情況，可進一步增加用藥風險，故提醒應加強加巴噴丁類藥物規范、安全使用。由于本研究中國上報的病例數較少，期望將來有相關研究和數據可以了解我國加巴噴丁類藥物的用藥現狀，為國內加巴噴丁類藥物安全用藥提供進一步的依據。