降鈣素原與骨髓移植后菌血癥患者感染菌群特點及預后的相關性

李珊珊 鮑會漳 孫 意 王春燕 賈 玫

(北京大學人民醫院檢驗科, 北京 100044)

目前，菌血癥仍然是造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplant,HSCT)感染并發癥的主要原因之一，約5%～10%的自體造血干細胞移植受體和20%～30%的異體造血干細胞移植受體發生感染[1]。HSCT患者長期處于粒細胞缺乏，黏膜屏障受損，大劑量應用免疫抑制劑的狀態，極易發生血流感染[2]。菌血癥診斷的金標準是血培養，但有一些局限性，例如，盡管臨床上表現為典型的膿毒血癥[3]，但仍有很大比例的患者血培養呈陰性；血培養實驗耗時較長，不能及早提供給臨床醫師準確的結果。眾所周知，適當和及時的抗菌治療是菌血癥治療成功的關鍵[4]。近年，生物標志物作為指導抗生素治療決策的一種有效方法，可幫助醫生更適當地使用抗生素。降鈣素原(procalcitonin,PCT)作為一種生物標志物，具有很好的特異性，可以區分細菌性和非細菌性炎癥[5]。考慮到大劑量化學藥物治療(以下簡稱化療)和全身照射引起的免疫抑制，接受HSCT的患者菌血癥的后果可能是不可預測的[6]。本研究以骨髓移植后菌血癥患者為研究對象，分析其感染菌群的特點，PCT與感染菌群及預后的相關性，以期早期指導臨床診療，提高患者的生存質量及生存率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年10月至2020年5月，北京大學人民醫院血液科197例住院患者(男性127人，女性70人)為研究對象。所有患者因各種血液病而接受了異體骨髓移植手術，且手術后均受到感染，血培養結果為陽性。該研究經北京大學人民醫院倫理委員會批準(編號2018phb155-01)，并獲得所有患者的知情同意。

1.2 實驗室檢測方法

所有血液標本都在患者發熱12 h內采集，發熱標準是患者體溫(腋窩溫度)超過37.7 ℃以上且時間大于1 h。使用美國BD公司FX400自動血液培養系統培養血液樣本。如果5 d后沒有生長，則認定血培養結果是陰性。使用德國羅氏診斷有限公司E411免疫分析儀檢測PCT濃度。使用西班牙Werfen公司ACL TOP700分析儀檢測D-二聚體(D-Dimer)濃度。使用美國Beckman公司AU5832全自動生化分析儀檢測血清各生物化學指標。使用日本Sysmex公司XN-20血球儀檢測血常規項目。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件，數據不符合正態分布，用M(P25,P75)表示，兩組之間中位數的比較采用非參數檢驗；計數資料組間構成比較采用χ2檢驗；采用 Kaplan-Meier 生存曲線分析PCT與患者預后的相關性，COX回歸分析各因素與感染結局的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 骨髓移植菌血癥患者炎癥指標的特點

根據患者是否粒細胞缺乏將患者分為兩組，粒細胞缺乏組患者年齡明顯高于非粒細胞缺乏組，而兩組性別差異無統計學意義；炎癥指標PCT在粒細胞缺乏組明顯高于非粒細胞缺乏組;而D-Dimer在粒缺乏組明顯低于非粒細胞缺乏組；生物化學指標丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase,ALT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)在粒細胞缺乏患者組比非粒細胞缺乏組患者降低；組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。根據骨髓移植菌血癥患者感染后菌群的不同，分為革蘭陰性菌感染組、革蘭陽性菌感染組、真菌組。表2示PCT在革蘭陰性菌感染組最高，革蘭陽性組最低，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 粒細胞缺乏患者與非粒細胞缺乏患者各項指標的比較

表2 骨髓移植菌血癥患者 PCT在革蘭陰性菌感染組、革蘭陽性菌感染組、真菌組3組的比較

2.2 PCT在骨髓移植菌血癥患者不同感染部位的特點

骨髓移植菌血癥患者感染部位主要集中在肺部、肛周、消化系統，具有明顯的異于其他疾病引起的菌血癥的感染部位特點(表3)。肺部、消化系統和肛周感染的患者PCT濃度較高，可能與這些部位感染革蘭陰性菌較多有關。本實驗根據是否有具體的感染部位進一步將患者分為2組，PCT在2組之間差異無統計學意義(表4)。故PCT比較難區分骨髓移植后菌血癥患者的感染部位。

表3 骨髓移植菌血癥患者的感染部位分布及PCT 在不同感染部位的比較

表4 骨髓移植菌血癥患者在不同感染部位 PCT的比較

2.3 PCT與骨髓移植菌血癥患者預后的相關性。

根據本次感染后患者預后情況(好轉出院或死亡)，將患者分為好轉出院組(158例)和死亡組(39例)，分析2組患者的感染指標、肝功能指標、腎功能指標及心力衰竭指標的特點。表5顯示，好轉出院組患者的感染指標PCT、白細胞(white blood cell,WBC)、

表5 好轉出院組患者及死亡組患者的各炎癥指標及生物化學指標的比較

D-Dimer明顯低于死亡組，差異有統計學意義；肝功能指標如門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase，AST)、ALT、LDH、磷酸激酶(creatine kinase，CK)等，好轉出院組明顯低于死亡組；白蛋白(albumin,ALB)好轉出院組高于死亡組，且差異有統計學意義，即好轉出院組的肝功能明顯低于死亡組。好轉出院組腎功能指標血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌肝(creatinine,CRE)，明顯低于死亡組；好轉出院組心力衰竭指標腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)也明顯低于死亡組。

以骨髓移植后菌血癥患者PCT中位數為界點，當PCT<0.801 ng/mL時，骨髓移植菌血癥患者感染后生存時間明顯延長，死亡病例數明顯降低，差異有統計學意義(圖1)。進一步對本次感染死亡病例進行多因素的COX回歸分析，由表6得知，PCT、CRE及感染革蘭陰性菌是造成骨髓移植后感染死亡的危險因素，ALB是其保護因素,差異均有統計學意義。尤其是革蘭陰性菌感染是造成死亡的主要危險因素(HR：3.729,95%CI：1.001～13.888，P=0.05)，而與是否粒細胞缺乏和感染部位無關。

圖1 Kaplan-Meier 生存曲線提示了PCT與骨髓移植后菌血癥患者預后的相關性Fig.1 Kaplan-Meier survival plot showed proportion of survivors with a risk of bacterial infectionPCT: procalcitonin; Median of PCT: 0.801 ng/mL.

表6 本次感染病死率相關因素的COX回歸分析

3 討論

目前，在粒細胞缺乏患者中廣泛用于檢測的生物標志物有PCT和C反應蛋白[7]。盡管如此，在粒細胞減少患者中使用生物標志物仍然是一個有爭議的問題，沒有足夠的數據顯示這些生物標志物在HSCT患者中的診斷和臨床意義[8]。先前的研究[9-10]表明，生物標志物在特殊人群中并不是同樣有效的，這就需要在不同人群有不同的臨界值。革蘭陰性病原體引起菌血癥，影響世界各地的移植中心，因此，根據最近微生物的轉變[11]，生物標志物在HSCT患者中的應用應該重新評估。

本實驗研究表明，無論骨髓移植后菌血癥的患者是否粒細胞缺乏，PCT在革蘭陰性菌感染組明顯高于革蘭陽性菌感染組。這與較多的研究[12-13]結果是一致的。Liu等研究[12]表明在膿毒癥患者中，感染革蘭陰性菌組的PCT明顯高于感染革蘭陽性菌組(23.64 ng/mLvs6.18 ng/mL,P<0.001)。Leli等[13]的研究表明，在1 949例血培養陽性的血流感染患者中，革蘭陰性菌感染組PCT的中位數13.8(3.4,44.1) ng/mL明顯高于革蘭陽性菌感染組2.1,(0.6,7.6) ng/mL和真菌感染組0.5(0.4,1) ng/mL (P<0.000 1)。骨髓移植患者肛周及消化系統是患者感染最多的部位。一方面因為骨髓移植患者較長時間處于粒細胞減少的狀態，自身免疫力低下[14]；另一方面因為骨髓移植患者前期經過長時間化療等治療，破壞了消化道黏膜的完整性，易造成感染[15]。有文獻[16]顯示，PCT不但可以區分感染的菌群，還可以相對區分感染部位。這可以用不同病原體的定植地點不同來解釋。有些感染部位以革蘭陰性菌為主，有些以革蘭陽性菌為主，有些細菌組成相似。

本實驗研究還表明PCT、CRE及感染革蘭陰性菌是造成骨髓移植后感染死亡的危險因素，ALB是其保護因素(差異均有統計學意義)，與是否粒細胞缺乏和感染部位無關。而PCT在革蘭陰性菌感染組升高程度最高，故監測PCT的變化情況可能會預測其事件結局。Kataja等[17]表明，在心源性休克患者中，與存活者相比，非存活者從12 h起PCT濃度顯著升高，PCTmax≥0.5 μg/L(60%的患者)與系統性灌注不足、心臟和腎臟功能障礙、酸中毒、高濃度血乳酸、白細胞介素-6、生長分化因子15的臨床體征相關。PCTmax≥0.5 μg/L與90 d病死率升高相關(57%vs22%，P<0.01)。一項隨機臨床實驗研究[18]表明，在其他患者群中，如膿毒癥患者中，以PCT為指標可減少感染相關不良事件，28 d病死率和住院費用方面是有效的。在中性粒細胞減少的癌癥患者中，研究[19]表明，PCT的單一測量與多國癌癥護理學會評分表現相似，可預測伴有發熱性中性粒細胞減少癥的癌癥患者的嚴重并發癥，并可作為風險分層的有用工具。動態監測血清PCT濃度也有助于評估膿毒癥休克的預后和預測疾病的嚴重程度，但它可能不是膿毒癥患者生存的重要獨立預后指標[20-22]。目前在各種嚴重感染性疾病中，PCT能早期及時提示重癥感染，指導臨床抗生素的應用，為患者的生存率及生存質量提供了及時可靠的保障，值得臨床醫師關注。

筆者也意識到本研究的局限性。首先，這是一項單中心研究，可能會限制結果的普遍性。此外，納入的事件數量并不多，這可能意味著在進行比較時出現了第二類錯誤，并且檢測到的結果數量少，無法得出可靠的結論。然而，本研究人群雖然很小，但卻是一個異質性群體，其嚴重并發癥的發生率與先前研究[23]中報告的相似。故本實驗還需要多中心、多項目的研究，以期早期及時有效的指導骨髓移植后菌血癥患者的用藥，提高患者生存質量及生存率。