不對稱有機催化：化繁為簡助力藥物研發
——2021年諾貝爾化學獎

李媛媛 馮琦琦 張筱宜 王玉記 趙 明

(首都醫科大學藥學院藥物化學系 內源式預防藥物教育部工程研究中心 多肽及小分子藥物北京市重點實驗室 北京生物醫用材料實驗室和天然高分子生物醫用材料重點實驗室， 北京100069)

2021年10月6日，瑞典皇家科學院宣布，將2021年諾貝爾化學獎授予德國化學家本杰明·利斯特(Benjamin List)和美國化學家大衛·W·C·麥克米蘭(David W.C. MacMillan)，以表彰他們在開發“不對稱有機催化”研究中做出的突出貢獻。瑞典皇家科學院在官網頒獎聲明[1]中寫道：“構建分子是一門困難的藝術。Benjamin List和David W.C. MacMillan因開發了一種精確的分子構建新工具——“有機催化”，而被授予2021年諾貝爾化學獎。這對藥物研究產生了巨大的影響，使化學和藥物合成更環保。”

在化學反應中，催化劑具有重要地位，它們能夠改變化學反應的速率。人體中最常見的催化劑是酶，推動著生命必需的化學反應。很多的蛋白酶可以催化生成具有一種手性構型的化合物，這種單一手性的形成在生命體中有著重要意義，例如未分離出不同構型的“沙利度胺”，以外消旋體上市，最終導致了上萬例海豹畸嬰兒的出生。生命體內這種“不對稱催化”的能力也促使科學家尋找和設計能夠進行不對稱催化的催化劑。20世紀60年代，化學家威廉·諾爾斯(William S.Knowles)、野依良治(Ryoji Noyori)和巴里·夏普萊斯(K.Barry Sharpless)使用金屬催化劑成功實現了不對稱催化，他們也因此在2001年獲得了諾貝爾化學獎。這一突破廣泛應用于治療帕金森病的左旋多巴(L-DOPA)的工業化規模生產。

催化劑雖然是化學家常用的基本工具，但長期以來只有金屬和酶供化學家使用，其中能夠實現不對稱催化的催化劑更為稀少。Benjamin List和David W.C.MacMillan在2000年各自獨立開發了第三類催化劑，建立在有機小分子基礎上的“不對稱有機催化劑”，它們驅動的反應就是“不對稱催化反應”，通過這些反應可以有效合成多種分子，包括新藥物分子、在太陽能電池中捕獲光能的分子等，在擴充催化劑種類的基礎上，更是推動了不對稱有機催化方法的迅猛發展。本文介紹2021年度諾貝爾化學獎獲獎科學家及其成就，以及不對稱有機催化對化學、藥學等事業的影響。

1 獲獎者簡介

1.1 本杰明·利斯特(Benjamin List)

Benjamin List(圖1)，德國有機化學家，德國馬普學會煤化所教授。現任馬克斯普朗克學會科學會員、科隆大學名譽教授。1968年出生于德國法蘭克福，1997年于法蘭克福大學獲得博士學位，之后在美國Scripps 研究所做博士后研究，并留所任助理教授。2003年入職馬克思·普朗克煤炭研究所并任職至今，現任該研究所常務董事兼均相催化系主任。

圖1 Benjamin List[2]

Benjamin List主要從事有機催化與合成，是不對稱有機催化領域的開創者之一，發展了一種新型不對稱催化模式：手性配對陰離子催化(asymmetric counteranion-directed catalysis, ACDC)。目前已發表SCI論文200余篇。近年來獲得的主要榮譽有 Otto-Bayer- Prize(2012)、Horst-Pracejus-Prize (2013)、 Mukaiyama Award (2013)、 Arthur C. Cope Scholar Award (2014)、 Gottfried Wilhelm Leibniz-Prize(2016)等。2018年，當選為德國國家科學院(the German Academy of Sciences Leopoldina)院士。Benjamin List教授目前擔任Synlett雜志主編，還在NatureCommunications,Synfacts等雜志擔任編委。

1.2 大衛·W·C麥克米蘭(David W.C. MacMillan)

David W.C.MacMillan(圖2)，美國有機化學家。1968年出生于英國蘇格蘭，1990年在加州大學歐文分校師從拉里·奧弗曼(Larry Overman)教授做博士研究，專注于開發形成立體控制雙環四氫呋喃的新反應方法。1996年獲得博士學位，同年在哈佛大學做博士后研究，1998年在加州大學伯克利分校開始獨立研究，2000年在加州理工學院化學系任教，2006年至今擔任普林斯頓大學教授，2010年到2015年期間擔任普林斯頓化學系系主任。

圖2 David W.C. MacMillan[3]

David W.C.MacMillan的課題組一直從事不對稱催化、反應方法學以及天然產物全合成的研究，尤其在有機小分子催化、光催化和氧化還原催化方面頗有建樹，多次在Nature、Science、JACS等雜志發表高水平文章。MacMillan所獲獎項眾多，其中包括2017 年的 Ryoji Noyori獎，2015 年獲得的Harrison Howe獎，2004 年獲得皇家化學研究所 Corday-Morgan獎章。他是英國皇家學會 (FRS)、美國藝術與科學院和美國國家科學院的三院院士。

2 主要科研貢獻

2.1 有機小分子催化劑的崛起

19世紀，當化學家開始探索不同化學物質是如何發生反應時，他們有了一些奇異的發現。例如，如果他們將銀放入裝有過氧化氫(H2O2)的燒杯中，過氧化氫會突然開始分解為水(H2O)和氧氣(O2)，但觸發這一過程的銀似乎完全沒有受到影響。所以，科學家將在化學反應中能夠改變反應物的化學反應速率而不改變化學平衡，且自身的質量和化學性質在化學反應前后都沒有發生改變的物質叫做催化劑。

在 21 世紀之前，化學家發現的所有催化劑都分屬于兩大類，金屬和酶。金屬通常是很好的催化劑，因為金屬的原子核外有未被電子完全占據的空軌道，可以在化學過程中暫時容納電子，或將電子提供給其他分子。這有助于“松弛”分子中原子之間的鍵，原本很牢固的化學鍵可能被輕松破壞，并形成新的化學鍵。1835年，著名的瑞典化學家雅各布·貝采利烏斯(Jacob Berzelius)發現了其中的規律。在一次瑞典皇家科學院(Royal Swedish Academy of Sciences)的年度報告中，他提出了一種可以“產生化學活性”的新型“力”。他舉出一些例子，在這些實例中，一種物質只要“到場”，就能開啟化學反應，說明這似乎是一種比此前想象中要普遍得多的現象。他認為該物質具有催化力(catalytic force)，并稱這種現象本身為催化作用(catalysis)。第二大類的催化劑由酶構成。所有的生物體內都有成千上萬種不同的酶，以驅動生命所必需的化學反應。許多酶都可以完成不對稱催化。由于酶作為催化劑，高效而精準，20 世紀 90 年代的研究人員試圖開發新的酶變體，來驅動人類所需的化學反應。其中一個團隊是來自美國加利福尼亞州南部的斯克里普斯研究所，由已故的卡洛斯·F·巴爾巴斯(Carlos F. Barbas III)領導，Benjamin List在讀博士后時，就是Carlos F. Barbas III團隊中的一員。

在現今的化學反應中，加入催化劑是使反應順利進行的有效手段，催化劑與反應底物的相互作用可以幫助反應克服固有能壘，從而降低反應所需的條件，使苛刻的反應條件變得溫和，使低效的反應變得高效，同時催化劑不會成為最終產品的一部分。

有機催化是繼金屬和酶之后的第三種催化方法。Benjamin List和David W.C. MacMillan研究的“不對稱有機催化”，成功建立了手性有機小分子的合成方法，極大方便了藥物、塑料、香精和香水等人類必須品的制造。

有機小分子由碳的骨架組成。當一個碳原子連接4個不同基團時，這個碳稱為手性碳(chiral carbon，圖3)，并且具有一對兩個化合物，S構型和R構型，互為鏡像，彼此稱為對映體(enantiomer)。這兩個化合物就像人們的左右手一樣，相對可以重合，但是彼此不能重疊(圖4)，其中可使偏振光向左旋轉的稱為“左旋異構體”，反之是“右旋異構體”。如果混合兩者，可使偏振光互相抵消，所以混合物稱為外消旋體。

圖3 L-丙氨酸

圖4 左右手鏡像

藥物合成中常常遇到這樣的情況，一步反應同時得到一對對映體兩個化合物，它們彼此互為鏡像，不能重疊，普通方法無法分開。這兩個化合物如果其中一個的生物活性對人類有益，而另一個有害，制備中必須除去有害的那一個。1953年瑞士諾華制藥廠前身CIBA藥廠在開發抗生素時合成了沙利度胺(圖5)，它沒有抗菌作用，但可緩解孕婦6～8周的嘔吐。然而1960年歐洲新生兒沒有臂和腿的比例異常升高，1961年《柳葉刀》中提出造成上萬名“海豹兒”的兇手就是沙利度胺[4]，這就是著名的“反應停”事件。沙利度胺就是藥物合成時的一對對映體，其中右旋異構體可鎮靜止吐，而左旋異構體就是致畸的元兇。

圖5 沙利度胺

“不對稱有機催化”可在合成時，誘導其中有益的一個對映體含量增加，使不需要的另一個對映體含量降低至最少，極大提高了合成效率。利用這樣的反應，可以有效合成藥物，乃至在太陽能電池上獲得光能量的分子。諾貝爾化學委員會主席Johan Qvist認為，“這個催化概念簡單又巧妙，但很多人都想知道為什么我們沒有早點想到。”

相較于在19世紀就被科學家發現的金屬和酶這兩類價格昂貴又不易保存的催化劑，化學反應中最常見的有機小分子作為催化劑有著更明顯的優勢。1968-1997年間，有機小分子不對稱催化才有個別報道，且僅作為限定的化學反應，沒有形成概念性的指引。

到2000年，兩篇關于不對稱有機催化的文章將這一領域推到了化學家的視野中。由 Benjamin等[5]報道的首例由有機小分子脯氨酸經由烯胺中間體介導的不對稱Aldol反應，以小分子模擬酶催化的轉化歷程(圖6)。

圖6 脯氨酸作為催化劑參與的不對稱Aldol反應

Benjamin List在做博士后的時候，想到蛋白酶雖然由上百個氨基酸組成，但真正起到催化作用的只是其中的一個或幾個氨基酸，這幾個氨基酸是否只能在蛋白酶中起效？其他具有類似結構的簡單分子是不是也有可能具有催化活性？他在實驗中發現，使用脯氨酸能夠有效地進行不對稱催化反應。與金屬和蛋白酶相比，脯氨酸分子結構簡單、成本低而且對環境友好，是化學家們較為追捧的試劑類型。

同時，David W.C.MacMillan 將目光放在了簡單的有機分子結構上。David W.C.MacMillan利用他的化學知識構建了多種有機分子[6]，希望可以找到適用于工業生產的催化劑，并且用實驗證明了它們能夠高效地進行不對稱催化，他將這種催化反應命名為“有機催化”(organocatalysis)，指出這是一種新的有機催化策略，它有望將來用于一系列不對稱催化。他首次從概念上闡明“有機催化”可通過碳原子經濟且環境友好性的途徑完成反應。

Benjamin List 和 David W.C. MacMillan各自獨立地發現了一個全新的催化概念。自 2000 年以來，該領域的發展日新月異，這兩人也一直保持領先地位，他們設計了大量廉價且穩定的有機催化劑，可用于驅動各種各樣的化學反應，適用于藥物等制備。

2.2 有機小分子催化劑的優勢

有機小分子一般對水和氧氣不敏感，無論是使用、儲存還是放大反應的技術難度都比較低，其催化機理有較大的普適性，在探索合成方法時具有較高的可預測性；有機小分子催化劑的核心骨架一般源于天然的生源途徑，衍生應用的成本較金屬催化劑和酶更低，可快速大量地構建催化劑庫；有機小分子一般毒性較低，擁有與生俱來的環境友好屬性，綠色環保且成本較低，能夠滿足化學家們的實驗需求以及工業合成的預算需求。

2.3 不對稱有機催化的迅速發展

不對稱有機催化自2000年被化學家們大量關注之后，人們逐步投入到對通用催化模式的探索，其中包括對基于二級胺的“Enamine”及“Iminium”催化體系的充實完善，借助烯胺可實現醛、酮α-位的一系列不對稱官能團化，并以產物的羰基作為“reaction relay”實現手性骨架信息的傳導，扮演關鍵的化學合成子參與到更為復雜分子的搭建中；借助亞胺離子可實現不飽和醛化合物β-位點的不對稱修飾，包括雜原子手性中心的構建以及環化修飾，而在后續的發展中也逐步實現更遠距離位點的不對稱修飾。目前圍繞 “胺”的催化，仍然是整個有機小分子不對稱催化領域最具規模且最成體系的分支，至今仍有優秀成果產出，其中也包括作為奠基者及拓展者的David W.C.MacMillan所提出的基于單電子轉移的 “SOMO catalysis” 策略[7]。

根據上文提到的二級胺催化體系，脯氨酸并不僅僅扮演二級胺的Lewis base催化功能，側鏈的羧酸同時起到Br?nsted acid的活化作用，在后來的探索中就形成了圍繞手性質子酸的另一個完善的有機小分子催化體系，包括2004年由Takahiko Akiyama利用手性磷酸實現的Mannich-Type反應[8]，由Masahiro Terada實現呋喃的Aza-Friedel-Crafts烷基化[9]。這兩篇文章一般被認為是手性質子酸催化的開篇之作。

Benjamin List在這一領域也有著重要的貢獻，除了進一步拓寬經典手性磷酸的普適性之外，還提出了“手性配對陰離子催化”的概念，開發了質子酸性更強的手性有機酸分子庫，不斷提高了該機制下的活化閾值上限[10-11]。

3 科學意義

3.1 打破固有的思維模式，提高科研創新能力

幾十年前在提起催化劑的時候，人們可以列舉出昂貴的稀有金屬，也能夠想到生命體內看不見摸不到的蛋白酶，但是沒有人去堅定地探索這些在化學合成中最常見的有機小分子是否也會達到這種神奇的效果。難以更早地提出這種簡單、綠色和廉價的不對稱催化概念,或許是因為被“只有金屬或酶這一類稀有的物質才能驅動化學反應”的想法限制住了。Benjamin List和David W.C. MacMillan成功地打破了這些固有的思維模式，找到了化學家數十年來一直在努力尋找的巧妙方案。因此，有機催化劑現在正在為人類帶來更大的好處。

能夠降低反應能壘的物質是否就一定像它強大的功能那樣罕見？蛋白酶中的催化結構域也不過是由氨基酸殘基圍成的空腔，同樣可以起到意想不到的效果。這也提示科研工作者，科學研究不僅要有深度，也要考慮廣度，才能將思維打開，收獲更多的成果。

3.2 合成含有手性的潛藥分子，為藥物化學提供理論支撐

合成化學作為自然界內源的轉化準則之一，在人類文明前進的歷程中始終扮演重要的角色，調控且助力于生命健康、工業化技術等方面的革新。

從藥物創新的角度而言，核心邏輯在于靶點、作用機制及藥物骨架的推陳出新，合成化學家在這一領域辛苦鉆研，一方面解析活性天然產物分子的合成途徑及方法，一方面結合藥物化學及生物學推導官能團的修飾、改造及拼接。

圍繞新穎的催化機制，結合催化劑骨架設計改造，化學家探索固有合成模式的延展空間，推導含不同雜原子手性中心的合成方法，并以此為創新能力的索引及支撐，有的放矢地對潛藥分子骨架進行特異性修飾，建立起結構多樣的潛藥分子庫，為藥物化學的發展提供更加龐大的理論支撐。

3.3 為創新藥研發提供綠色、高效和安全的合成工藝

在構建分子時，經常會出現可以形成兩種不同的分子的情況，就像人們的手一樣，彼此都是對方的鏡像。尤其是在生產藥品時，化學家往往只想要其中一個。不對稱有機催化將分子合成帶到了一個全新的水平，它不僅使化學變得更加綠色，還使生產手性分子變得更加容易。

有機催化劑能夠連續催化多步化學反應，這可以大幅度減少化合物的合成步驟。以非常復雜的天然分子番木鱉堿為例，在1952年首次合成時，它需要29步不同的化學反應，最終只有0.000 9%的原料能夠生成番木鱉堿。到了2011年，小分子催化的不對稱Michael加成反應，僅需12步便得到最終的產物，生產效率提高了7 000倍。在藥物生產方面，有機催化讓研究人員更為簡便地生產具有治療效果的手性分子，避免生產結構鏡像對稱的分子，它們不但降低生產效率，還可能造成不良反應或者增加患者的代謝負擔。大量生物醫藥公司也已經在使用這一技術簡化藥物的生產流程，其中包括用于治療焦慮和抑郁癥的帕羅西汀，以及治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋。

自21世紀初起，催化劑在化工、醫藥等領域的應用有著飛速的發展。為了滿足不同藥物分子的合成工藝，使用金屬、生物酶、有機小分子的催化方法在各合成環節中發揮所長，為全球病患帶來了各種創新藥物。