急性冠狀動脈綜合征患者抗血小板藥物抵抗的影響因素分析

姚 懿 唐曉芳 宋 瑩 姜 琳 喬樹賓 袁晉青

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院冠心病中心，北京 100037)

血栓形成是急性冠狀動脈綜合征發生、發展的始動原因，而血小板是血栓形成的最主要組成成分，因此抗血小板治療是防治血栓形成、減少臨床急性缺血事件的重要治療策略[1-2]。然而，在臨床的抗血小板治療中，部分患者對抗血小板藥物存在抵抗現象，易導致抗血小板療效欠佳及發生臨床不良缺血事件如心肌梗死、支架內血栓等[3-4]。因此，對于高危患者(例如支架內血栓史、復發心肌梗死等)，建議使用血小板功能檢測和基因檢測來幫助發現可能存在抗血小板藥物抵抗的患者，從而指導個體化抗血小板治療[5-6]。然而，這些方法執行起來需額外抽血、耗費檢測時間及額外花費，且并非所有醫院具備相關檢測設備。基于此，本研究旨在利用臨床基線數據，探索分析與急性冠狀動脈綜合征患者抗血小板藥物氯吡格雷抵抗相關的影響因素，以期幫助臨床醫師快速識別可能存在抗血小板藥物抵抗的患者，從而指導個體化抗血小板治療，以期改善臨床預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2013年1月至2013年12月在中國醫學科學院阜外醫院接受經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention,PCI)的急性冠狀動脈綜合征患者(acute coronary syndrome，ACS)。納入標準：(1)介入術后雙聯抗血小板治療：阿司匹林(100 mg/d)聯合氯吡格雷(75 mg/d)；(2)冠狀動脈介入術后有血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)檢測下的血小板功能檢測結果。排除標準：(1)缺失臨床基線數據，如缺失血小板計數、血清肌酐、血紅蛋白、左心室射血分數、用藥情況等；(2)血流動力學不穩定患者；(3)1年內發生過出血事件或近期有活動性出血患者；(4)使用了口服抗凝藥物；(5)采用的是非阿司匹林加氯吡格雷抗血小板治療策略。

1.2 資料收集

包括年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血小板計數、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、是否使用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)等。

1.3 血小板功能檢測

血小板功能檢測采用TEG測定二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)誘導下的血小板反應性。即ADP誘導的血小板纖維蛋白凝塊強度(ADP-induced platelet-fibrin clot strength,MAADP)。根據血小板功能檢測專家共識[6]將MAADP> 47 mm 定義為存在氯吡格雷治療下的藥物抵抗。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 研究對象基本特征

依據納入排除標準，本研究共納入2 511例接受PCI術的ACS患者。納入患者平均年齡為(58.12±10.25)歲，其中, 男性患者1 919例(76.42%)，合并糖尿病者708例(28.20%)，合并高血壓者1 605例(63.92%)，合并高脂血癥者1 684例(67.06%)。使用質子泵抑制劑者571例(22.7%)，其中使用泮托拉唑者305例(53.4%)，埃索美拉唑者231例(40.5%)，使用雷貝拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑者共35例(6.1%)。

2 511例ACS患者中不穩定型心絞痛患者1 849例(73.64%)， 急性ST段抬高型心肌梗死患者480例(19.12%)，急性非ST段抬高型心肌梗死患者182例(7.25%)。3組患者血小板反應性分別為(34.27±17.65) mm、(38.29±18.79) mm、(39.92±19.31) mm，3組差異有統計學意義(P<0.01)；總人群血小板反應性為(35.45±18.10) mm。

2.2 抗血小板藥物抵抗影響因素的單因素分析

依據血栓彈力圖血小板功能檢測結果，將MAADP>47 mm的患者歸為抗血小板藥物氯吡格雷抵抗組(病例組，781例)， MAADP≤47 mm的患者歸為非藥物抵抗組(對照組，1 730例)。

781例氯吡格雷藥物抵抗的患者在不穩定型心絞痛、 急性ST段抬高型心肌梗死以及急性非ST段抬高型心肌梗死3組患者中分別為502(27.1%)、194(40.4%)和85(46.7%)例，3組差異有統計學意義(P<0.01)。

單因素分析顯示，高齡(>75 歲)、女性、合并高血壓或合并糖尿病、有吸煙史、腎功能異常(Scr>133 μmol/L)、血小板計數增多(>300×109/L)和使用質子泵抑制劑的比例，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)，提示這些因素可能與抗血小板藥物抵抗相關，詳見表1。

表1 抗血小板藥物抵抗影響因素的單因素分析

2.3 抗血小板藥物抵抗影響因素的多因素分析

在單因素分析中共有8個臨床變量顯示與抗血小板藥物抵抗相關，納入Logistic多因素回歸模型中進行分析。研究結果顯示，腎功能異常、 女性、合并糖尿病、血小板計數增多和質子泵抑制劑使用與抗血小板藥物抵抗有關(P<0.05)，其他變量與抗血小板藥物抵抗無關(P>0.05)。詳見表2。

表2 抗血小板藥物抵抗影響因素的多因素分析

3 討論

已有諸多臨床研究[7-9]表明,抗血小板藥物抵抗與缺血性事件增多顯著相關。在針對中國人群的研究中，Tang等[7]指出CYP2C19基因分型與血小板高反應性是接受氯吡格雷治療患者支架置入術后1年不良心血管事件的獨立和累加預測因子，且兩者聯合運用優于任何一項指標單獨進行預測。Tang等[8]研究顯示，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因型*2和/或* 3的中國患者與更高的血小板反應性相關，血栓彈力圖檢測下的血小板高反應性(MAADP> 47 mm)是6個月時不良心血管事件的獨立預測因子。Li等[9]研究顯示，利用血小板反應性聯合全球急性冠狀動脈綜合征注冊(the Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE)風險評分的預測能力優于GRACE評分單獨使用，在接受PCI的非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(non-ST-segment elevation-acute coronary syndrome,NSTE-ACS)的中國患者中，治療中較高的血小板反應性和較高的GRACE評分會增加發生不良心血管事件的風險，兩者相結合可以更好地預測1年不良心血管事件。目前，為篩查可能存在抗血小板藥物抵抗的患者，部分醫院會采用血小板功能檢測和基因檢測方法以幫助識別此類患者，從而指導個體化治療，如加大藥物劑量、更換藥效更強的新型抗血小板藥物等[10-12]。然而臨床實踐顯示，無論是血小板功能檢測還是基因檢測都存在一定的局限性，諸如兩種檢測都需額外抽血及花費、需配備相關專業檢測人員、并非所有醫院均配備檢測設備等。基于此，本研究提出是否可以利用臨床基線和常規指標篩選出與抗血小板藥物抵抗相關的影響因素，以幫助臨床醫師快速識別出可能存在抗血小板藥物抵抗的患者。

本研究首次大樣本量的在接受PCI術的ACS患者中分析了與抗血小板藥物氯吡格雷抵抗相關的影響因素。結果提示，心肌梗死患者具有更高的血小板反應性及抗血小板藥物抵抗發生率。經單因素分析和進一步的多因素Logistic回歸分析后，共篩選出5個臨床因素即腎功能異常(Scr>133 μmol/L)、女性、合并糖尿病、血小板計數增多(> 300×109/L)和質子泵抑制劑的使用能獨立預測氯吡格雷治療下的藥物抵抗。

與本研究結果一致， Htun等[13]和Jain等[14]同樣在腎功能減低的患者中，發現抗血小板藥物抵抗現象顯著增加，分析認為可能有多種機制參與導致血小板功能的改變和對抗血小板藥物敏感性降低，這些機制包括通過增加血小板反應蛋白的水平從而提高血小板轉換率以及腎功能異常導致藥物代謝受損而引起活性氯吡格雷代謝物的生物利用度減低。多項研究[15-16]均顯示，性別是影響抗血小板藥物療效的重要因素，與男性患者相比，女性患者呈現出更多的抗血小板藥物抵抗現象，研究者推測導致這一現象的原因可能與男女機體的激素種類、水平不同有關。在動物模型上進行的研究[17]同樣也顯示,與雄性小鼠的血小板相比，雌性小鼠的血小板對激動劑的反應性更高，更易引發血小板聚集。眾所周知，糖尿病是公認的心腦血管疾病發生的高風險因素，已有研究[18-20]表明，糖尿病也是導致抗血小板藥物抵抗的一個重要危險因素，研究推測其機制可能與糖尿病增加血管炎性反應和促發血小板激活、增強血小板活化相關。Jakl等[21]的研究顯示，血小板計數高于400×109/L的患者，相較血小板計數正常的患者，對氯吡格雷藥物抵抗的發生率顯著增加(44.4%vs19.9%,P<0.05)，這與本研究結果一致，該研究分析顯示，增多的血小板可能與潛在的強有力的促血小板聚集作用相關。與先前文獻[22-23]報道結果一致，本研究同樣發現質子泵抑制劑的使用是抗血小板藥物抵抗的獨立預測因素之一，其機制在于：氯吡格雷是一種前體藥物，自身無活性，進入人體內后，需經藥物代謝酶肝細胞色素P450同工酶CPY3A4和CYP2C19分2步轉化為有效的活性代謝物，從而發揮抗血小板作用。在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)患者中，質子泵抑制劑多用于預防抗血小板藥物如阿司匹林引發的消化道黏膜損傷，而質子泵抑制劑同樣也主要通過CPY3A4和CYP2C19這兩種同工酶在肝臟中進行代謝，因此氯吡格雷與質子泵抑制劑同時使用時，會因代謝競爭關系而發生藥物相互作用，從而導致氯吡格雷藥效減低，進而易發生抗血小板藥物抵抗。

本研究的局限性:本研究是單中心研究，且只有一個研究隊列，缺少驗證隊列，因此今后尚需多中心前瞻性的臨床隊列研究來驗證本研究結果。

綜上所述，腎功能異常、女性、合并糖尿病、血小板增多、使用質子泵抑制劑與抗血小板藥物氯吡格雷抵抗密切相關，臨床診療過程中需予以重點關注。本研究結果有助于臨床醫師快速識別出可能存在抗血小板藥物抵抗的患者，從而指導個體化抗血小板治療。