ALT持續正常的慢性HBV感染者診療專家共識

中國研究型醫院學會肝病學分會病毒性肝炎學組

本共識基于我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[1]，對ALT持續正常的慢性乙型肝炎的最新進展進行補充，旨在幫助臨床醫師在ALT持續正常慢性乙型肝炎患者的診治中做出合理的診療決策。本共識中的證據分為A、B和C 3個等級，推薦等級分為1和2級(表1)。

表1 本共識中證據等級和推薦分級

2014年全國流行病學調查結果顯示，我國人群HBsAg陽性率為5.0%～6.0%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎患者2000萬～3000萬例，4歲以下兒童HBsAg陽性率為0.3%，5～15歲為0.9%，16～29歲為4.4%。全世界病死于HBV感染相關疾病的患者約88.7萬例/年，其中因肝硬化和肝癌病死的分別占52.0%和38.0%[1]。研究表明，慢性HBV感染者中ALT持續正常的患者占40.0%～70.0%，其肝組織仍可能存在炎癥反應或纖維化[2-5]，部分可隱匿進展為肝硬化、肝細胞癌，若及時治療，可以延緩疾病進展，改善預后[6-7]。

1 ALT正常值上限

1.1 對ALT認識的現狀 ALT是反映肝臟炎癥最直接的指標。國內外指南均推薦ALT高于正常值上限(ULN)即是抗病毒治療的適應證。目前全球通用的ALT的ULN為40 U/L，我國當前采用的ALT的ULN為男性50 U/L，女性40 U/L[8-9]。此外，ALT水平持續正常的慢性HBV感染者的病情會隱匿進展，在肝活檢中，部分患者具有明顯的炎癥或纖維化[10-12]。隨著生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病患者數量龐大，而這類患者的ALT水平大多在正常值范圍波動，既往定義的ULN無法完全排除這類患者[13]，當時檢測的ALT水平更能提示生活方式和肝脂肪變性所引起的肝損傷的早期指標[14]。綜上所述，多個國家地區的專家學者呼吁降低ALT的閾值或ULN更有利于進行早期的診治。

1.2 各國推薦ALT的ULN 美國肝病學會(AASLD)建議ALT的ULN調整為男性30 U/L，女性19 U/L[15]；韓國則建議調整為男性34 U/L，女性24 U/L[16]；日本建議調整為男性29 U/L，女性23 U/L[17]；我國最新的研究建議調整為男性35 U/L，女性23 U/L[18]。本共識中參考ALT的ULN以各文獻報道為準。

推薦意見：各國或各地區ALT的ULN標準不一，建議以各自推薦為標準。

2 流行病學

2.1 ALT持續正常的慢性乙型肝炎的研究現狀 中國臺灣的ERADICATE-B隊列研究[19]對2666例HBV感染者進行平均15.95年的隨訪，結果顯示70.9%HBV感染者ALT水平<40 U/L。目前尚缺乏全球范圍內的ALT持續正常的慢性乙型肝炎流行病學資料，局部地區的流行病學數據因測量方法和人群不同存在一定差異性。總體上，年齡為34～43歲，患者以男性居多[5,11,20-21]。Lai等[5]調查發現，ALT持續正常的慢性乙型肝炎患者中，白種人占7%，黑人占10%，亞洲人占84%；男性占41%，女性占59%；平均年齡37(95%CI: 33～40)歲。Tan等[22]對2011年—2016年江蘇省245例ALT正常的慢性乙型肝炎患者調查顯示，ALT持續正常占38.8%，其中男性占73.7%。Wang等[23]分析了2011年—2015年青島市305例ALT<2×ULN慢性乙型肝炎患者，其中ALT持續正常的男性占47.1%，平均年齡(33.48±9.31)歲。

大量研究證實ALT水平與原發性肝癌發生相關。中國臺灣一項前瞻性隊列研究[24](REVEAL-HBV)對3653例未經治療的30～65歲慢性乙型肝炎患者平均隨訪11.4年，發現患者入組時的ALT水平也會影響肝細胞癌(HCC)患病率。ALT≥45 U/L、15～44 U/L及<15 U/L患者HCC累積患病率分別為67.2%、24.6%及10.9%。一項韓國國民健康保險服務健康檢查隊列研究[25]納入12 486例無其他并發癥的慢性乙型肝炎患者，通過中位隨訪9年發現，相比于ALT<20 U/L的患者，ALT水平輕度升高(40～79 U/L)患者肝臟相關病死風險明顯升高。Choi等[26]發現未接受治療的ALT正常的慢性乙型肝炎患者與接受治療的患者相比，肝癌的患病率、病死率或接受肝移植的風險明顯更高。

2.2 ALT持續正常的慢性乙型肝炎的肝組織病理改變 大量研究證實，ALT持續正常的慢性乙型肝炎患者肝活檢組織病理，多數有不同程度的慢性肝炎癥或纖維化的表現。Yang的團隊[4]在一組前瞻性多中心隊列研究發現HBeAg陽性慢性HBV感染者有33%的患者存在顯著肝組織損傷，且在輕微肝纖維化患者中幾乎沒有明顯肝組織炎癥。Liao等[27]研究發現63.8%患者有輕度炎癥。另有研究顯示，16.8%[22]～40.0%[28]的患者存在中度炎性壞死，35.9%[28]～24.2%[22]存在中度肝纖維化；一部分慢性HBV感染者，盡管ALT正常，但肝穿刺病理活檢顯示肝組織已經有顯著炎癥、纖維化，甚至達到早期肝硬化[29-30]。

2.3 ALT持續正常的慢性乙型肝炎患者基線ALT水平對抗病毒療效的影響 Yang的團隊[4]研究發現HBeAg陽性慢性HBV感染者伴有明顯肝組織損傷接受72周效抗病毒治療，肝組織學改善達82%，肝纖維化逆轉達73%。也有學者[31-32]對ALT正常或輕度升高的患者研究結果表明，此類患者若肝組織有炎癥及纖維化進展，患者對于抗病毒治療仍具有較好療效；且抗病毒療效與其肝組織炎癥及纖維化程度顯著相關。

推薦意見：由于ALT水平與肝組織炎癥及纖維化程度不總是呈平行關系，因此，單純依靠ALT水平確定是否需要治療具有很大的局限性。應該綜合考慮ALT水平、HBV DNA、HBsAg定量、感染時間、有無肝硬化、肝癌家族史等綜合考慮制訂治療方案。

3 臨床評估

在臨床上評估是否是慢性乙型肝炎并決定是否治療前，需排除脂肪性肝病、自身免疫性肝病、其他系統疾病等。依據患者血清HBV DNA、年齡、家族史、肝臟疾病嚴重程度和伴隨疾病等因素，綜合評估ALT持續正常慢性乙型肝炎患者所處的疾病進展狀態，決定是否需要治療。

HBV DNA主要用于評估HBV感染者病毒復制水平，是抗病毒治療適應證選擇及療效判斷的重要指標。當檢測到HBV DNA但ALT持續正常時，如有以下情形之一，則疾病進展風險較大，建議抗病毒治療。

3.1 年齡 年齡>30歲，無肝硬化或肝癌家族史，行肝纖維化無創評估或肝組織學檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化，建議抗病毒治療[33]。(A1)

3.2 家族史 有肝硬化或肝癌家族史，且年齡>30歲，建議抗病毒治療[1]。(B1)

3.3 實驗室檢查

3.3.1 APRI評分 成人APRI≥2分提示存在肝硬化，APRI<1分則排除肝硬化[34]。(B2)

3.3.2 肝纖維化4因子指數(FIB-4) FIB-4≥3.25用于診斷Metavir評分≥F3；FIB-4<1.45用于排除Metavir評分≥F3[35]。(B2)

3.3.3 肝纖維化四項(透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白) 透明質酸在肝硬化時極度升高；Ⅲ型前膠原在肝硬化早期明顯升高；Ⅳ型膠原可用于肝纖維化的早期診斷；層粘連蛋白與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關，四項指標均可反映肝纖維化發生情況，但尚缺乏可供臨床應用的統一診斷界值。(C2)

3.3.4 血清殼多糖酶3樣蛋白l(chitinase-3-like protein 1，CHI3L1) ALT持續正常的患者，血清CHI3L1水平與纖維化進展相關。CHI3L1水平>134 μg/L提示肝硬化；79～134 μg/L顯著肝纖維化；<79 μg/L無顯著肝纖維化[36-37]。(B2)

3.3.5 其他 血清M30/M65(細胞角蛋白18-M30和M65片段比值)對慢性乙型肝炎有很好的診斷價值，有望成為新的慢性乙型肝炎診斷標志物，>120 U/L為活動性乙型肝炎[38]。(C2)

3.4 影像學檢查

3.4.1 瞬時彈性成像(TE) 我國一項多中心研究[39]建議，乙型肝炎肝硬化診斷界值為肝硬度測定值(LSM)160.0 mmHg，進展期肝纖維化LSM>93.0 mmHg，顯著肝纖維化LSM>68.2 mmHg；若未達到肝纖維化診斷標準，且結合病毒和血清學指標仍然無法確定是否應該治療，應考慮肝穿刺活組織檢查。(B2)

3.4.2 超聲/CT/MRI 腹部超聲示肝臟表面欠光滑，邊界不清晰；CT示肝體積縮小，肝臟邊緣不光滑，多發再生結節；MRI示肝實質內多發肝硬化不典型再生結節等存在肝硬化的客觀依據均應積極抗病毒治療。(A1)

3.4.3 其他 磁共振彈性成像評估肝纖維化具有很高的可信度，診斷準確性不受患者年齡、性別、肥胖和肝臟炎癥程度的影響[40]；尚在臨床研究階段的聲脈沖輻射力彈性成像和二維剪切波彈性成像初步顯示有一定的診斷價值。

3.5 病理學檢查 肝組織學顯示明顯的炎癥分級(G)(≥G2)和/或纖維化分期(S)(≥S2)，建議抗病毒治療。(A1)

3.6 肝靜脈壓力梯度(HVPG) 當HVPG>5 mmHg時，提示存在肝硬化門靜脈高壓，建議抗病毒治療。HVPG在肝硬化門靜脈高壓的危險分層中具有重要意義，但不作為預測肝硬化程度的常規手段[41]。(B2)

4 治療

ALT持續正常的慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制或消除HBV，緩解肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，阻遏疾病進展為肝硬化、肝癌。主要治療手段包括抗病毒、抗炎保肝和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療[1]。

現階段臨床上針對轉氨酶持續正常的慢性乙型肝炎患者的治療手段較為有限，主要包括干擾素、核苷(酸)類似物、保肝類藥物等。

4.1 干擾素 我國已批準聚乙二醇干擾素α和普通干擾素α用于治療轉氨酶持續正常的慢性乙型肝炎患者[1]。國內多中心隨機對照臨床試驗[42]表明，HBeAg陽性患者采用聚乙二醇干擾素α治療48周(每周1次，每次180 μg)，停藥隨訪24周，HBV DNA<2×103IU/mL的發生率為30.0%、HBeAg血清學轉換率為30.8%～36.3%、HBsAg轉換率為2.3%～3.0%，停藥3年HBsAg清除率為11.0%。干擾素的用法、用量、療程可參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》推薦意見。(B1)

4.2 核苷(酸)類似物

核苷(酸)類似物包括具有高抗耐藥性的恩替卡韋、替諾福韋和低抗耐藥性的拉米夫定。利用該類藥物治療的主要優勢是長期可預測的抗病毒功效。核苷(酸)類似物可以普遍安全地適用于慢性乙型肝炎患者，包括ALT持續正常患者[43]。

4.2.1 恩替卡韋 目前大量臨床數據顯示，針對ALT持續正常的慢性乙型肝炎患者，早期采用恩替卡韋治療可顯著抑制病毒復制，短期內緩解肝臟炎癥，安全性較好，耐藥發生率低，長期治療可改善乙型肝炎肝纖維化、肝硬化患者的肝組織病理改變，顯著降低肝硬化并發癥和肝癌的發生率，降低肝臟相關和全因病死率[1]。(B1)

4.2.2 替諾福韋 替諾福韋是一種無環抗病毒核苷類似物，為二價陰離子結構，細胞通透性較低，難以透過腸壁被吸收，必須通過前體藥物給藥。替諾福韋二吡呋酯(TDF)和丙酚替諾福韋(TAF)均為替諾福韋的前體藥物，目前TDF與TAF均已被推薦為臨床一線抗病毒藥物[44]。與TDF相比，TAF使用劑量小，選擇性地向細胞內遞送，在血漿中更加穩定，在確保其高抗病毒活性的同時，顯著降低了骨、腎毒性。這一良好的安全性在為期48、96和144周的臨床試驗中均得到了驗證[45]。(B1)

4.2.3 拉米夫定 眾所周知，耐藥突變最常見于拉米夫定，而恩替卡韋、替諾福韋的耐藥突變比較少見，只有0～3.3%。此外，拉米夫定缺乏免疫調節功能，完全應答率不理想，已逐步被移出慢性乙型肝炎抗病毒一線治療藥物，不推薦使用[46]。(C1)

目前認為HBsAg定量不僅有利于合理選擇核苷(酸)類似物抗病毒治療時機，而且有利于在抗病毒治療開始時、治療過程中以及考慮停藥時預測患者的可能療效，從而實現個體化抗病毒治療。據推測，核苷(酸)類似物治療完全清除HBsAg可能需要數十年。Chen等[47]回顧性研究發現，治療結束時HBsAg定量是替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者停藥后病毒學和臨床復發的獨立預測因子。治療結束時同時滿足HBsAg<50 IU/mL且HBV DNA<2000 IU/mL的患者，60個月的病毒復發率和臨床復發率分別為5%和0，提示較高的基線HBV DNA和治療結束時高HBsAg定量水平是病毒發及臨床復發的獨立預測因子，HBsAg<50 IU/mL為預測5年內臨床復發及病毒復發的最佳臨界值[48]。而如果在治療過程中出現HBV DNA定量較治療中最低值升高>21 IU/mL，排除依從性問題后，需及時給予挽救治療，并進行耐藥檢測[1]。

4.3 中藥保肝藥物 現有抗病毒藥物存在無法徹底根除HBV，用藥周期長，HBeAg血清轉換率低，療效不持久，長期使用會增加耐藥變異風險，停藥后易復發等不足之處[49]。中醫藥治療慢性肝病以扶正祛邪為要，常用治法包括清熱解毒、化痰通絡、疏肝理氣、活血化瘀、軟堅散結、益氣養陰、健脾化濕、補腎柔肝、清熱解毒、化濕解毒、活血解毒、扶正解毒等。目前，茵陳蒿湯、鱉甲煎丸、柴胡疏肝散等中藥方劑在肝病臨床治療中運用廣泛[50-51]。(C1)

4.4 其他治療 重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液是目前新型的抗病毒藥物，最新的多中心臨床研究[52]證實，重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白治療慢性乙型肝炎患者12周，能夠更快速地促進HBeAg水平下降，HBeAg陰轉率高達27.1%。(B1)

除上述抗病毒治療以外，針對ALT持續正常的慢性乙型肝炎患者，還可應用抗炎保肝藥緩解肝內炎癥[53]，如還原型谷胱甘肽等，以促進肝細胞再生。(B1)

4.5 治療前景 慢性乙型肝炎的治療是一個長期的過程，需要正確評價ALT水平正常與肝臟炎癥的關系，對ALT水平正常慢性乙型肝炎抗病毒治療時機的選擇應考慮多方面因素。現有的抗病毒治療方案很難清除HBV感染而達到完全治愈，導致許多患者需要長期接受核苷(酸)類似物抗病毒治療，其根本原因是肝細胞核內存在具有轉錄活性的共價閉合環狀DNA(cccDNA)。目前，新型抗病毒治療手段(例如核酸酶編輯技術、cccDNA去穩定劑和表觀遺傳修飾劑)可直接作用于HBV cccDNA，具有永久抑制病毒復制的潛力。此外，抗HBV免疫應答的恢復也可能通過細胞因子誘導的cccDNA的非細胞分解降解，進而直接殺死感染的肝細胞，促進cccDNA衰減[54]。因此，直接使用cccDNA靶向劑和免疫療法相結合可以作為治愈慢性乙型肝炎的新型有效手段，具有深遠的臨床治療前景。

共同執筆專家:

陳永平(溫州醫科大學附屬第一醫院 肝病中心)；楊永平(中國人民解放軍總醫院第五醫學中心 肝病醫學部)；丁惠國(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病消化中心)；林明華(福建醫科大學孟超肝膽醫院 感染科)；張明香(沈陽市第九人民醫院 肝病科)；陳良(上海市公共衛生臨床中心 肝病科)；鄧存良(西南醫科大學附屬醫院 感染科)；鄔小萍(南昌大學第一醫院 感染科)；李用國(重慶醫科大學附屬第一醫院 感染科)；林鋒(海南省人民醫院 感染科)

編寫專家組：

劉壽榮(杭州西溪醫院 肝病科)；李軍(南京醫科大學附屬第一醫院 感染科)；陳達之(北京大學第一醫院 消化內科)；陳海君(浙江大學金華中心醫院 感染科)；陳華忠(溫州醫科大學附屬臺州醫院 感染科)；陳念(江蘇省人民醫院 感染內科)；陳衛慶(三門人民醫院 感染科)；程勇前(解放軍總醫院第五醫學中心 老年醫學科)；丁賢君(浙江大學舟山醫院 感染科)；董培玲(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病消化中心)；費迎明(紹興市立醫院 肝病科)；高峰(臨沂人民醫院 感染科)；韓瑩(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病科)；胡耀仁(中國科學院大學寧波華美醫院 感染科)；黃利堅(廈門市中醫院 感染科)；黃希田(溫州醫科大學附屬溫嶺醫院 感染科)；金潔(杭州市第一人民醫院 感染科)；金靈肖(浦江人民醫院 感染科)；金巧菲(杭州市西溪醫院 肝病科)；蘭英華(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 感染科)；李驥(溫州醫科大學附屬第一醫院 感染科)；李莎莎(鄭州大學第一附屬醫院 肝病科)；李世波(浙江大學舟山醫院 感染科)；林玲(煙臺市奇山醫院 感染科)；林宏偉(浙江省慢性肝病重癥化精準診治與轉化重點實驗室)；劉雁(杭州市西溪醫院 感染科)；盧明芹(溫州醫科大學附屬第一醫院 感染科)；陸海英(北京大學第一醫院 感染科)；潘紅英(浙江省人民醫院 感染科)；潘彤彤(浙江省慢性肝病重癥化精準診治與轉化重點實驗室)；沈華江(紹興市立醫院 感染科)；石榮亞(保定市人民醫院 疑難重癥肝病科)；史立軍(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 消化科)；舒丹(深圳市第三人民醫院 肝病科)；孫慧伶(麗水市人民醫院 感染科)；王潔(河北醫科大學第二醫院 感染科)；王宕(遼寧省傳染病醫院 感染科)；王偉洪(湖州市中心醫院 感染科)；吳迪(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 感染科)；謝新生(嘉興市第一醫院 感染科)；徐京杭(北京大學第一醫院 感染科)；許爛漫(寧波大學附屬李惠利醫院 感染科)；楊松(首都醫科大學地壇醫院 感染科)；殷杰(南京市江北人民醫院 感染科)；應豪(中國科學院大學寧波華美醫院 感染科)；于海峰(煙臺市奇山醫院 肝病科)；于紅(煙臺市奇山醫院 肝病科)；趙蕊(沈陽市第六人民醫院 肝病科)；鐘建平(紹興市立醫院 感染科)；鄭明華(溫州醫科大學附屬第一醫院 感染科)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

志謝：感謝中國研究型醫院學會肝病學分會病毒性肝炎學組對本共識制訂的支持。