慢性HBV感染孕婦發生妊娠期糖尿病的危險因素及其對母嬰結局的影響

李 璐， 鄒懷賓， 徐曼曼， 陳 煜

1 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病中心四科， 北京 100069；2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室， 北京 100069

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是臨床上常見的妊娠并發癥，主要是由于機體胰島素分泌絕對或相對不足導致的血糖持續升高所致，如果血糖控制不佳對孕產婦和胎兒可能會造成不良影響[1]。而慢性HBV感染可能會對血糖穩態和胰島素抵抗產生影響[2]。但目前慢性HBV感染合并GDM對妊娠結局的影響方面的研究較少，且存在爭議。因此，通過回顧性研究，尋找可能導致慢性HBV感染的母親于妊娠期間出現GDM的相關因素，并擬進一步分析慢性HBV感染母親合并GDM對母嬰結局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2017年1月—2017年12月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院就診、分娩及產后隨診的慢性HBV感染的母親。根據母親在妊娠期是否合并GDM，將其分為兩組，分別為慢性HBV感染合并GDM組以及慢性HBV感染對照組。

1.2 入組標準及排除標準 入組標準：(1)年齡20～40歲的孕婦；(2)孕婦HBsAg陽性和/或HBV DNA陽性，且持續>6個月；(3)母親妊娠期間有明確的肝功能、乙型肝炎血清學標志物和HBV DNA定量檢測結果；(4)妊娠早期在本院產科建檔，并按期孕檢，均于妊娠期第24周入組，至分娩時資料相對齊全；(5)符合GDM診斷標準[3]，75 g糖耐量試驗：孕24～28周，空腹12 h后，患者5 min內口服含75 g葡萄糖含量的水溶液250～300 ml，抽靜脈血。空腹、服糖后1、2 h外周血葡萄糖水平分別高于 5.1、10.0 和8.5 mmol/L。達到或超過1項及以上即可診斷GDM。

排除標準：(1)合并其他病毒感染，如HIV、HAV、HCV、HDV、HEV、梅毒螺旋體、皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒等；(2)肝細胞癌或肝硬化者；(3)存在其他系統嚴重疾病，如心腦血管、呼吸、泌尿、神經、消化、血液、內分泌等嚴重內科其他疾病者；(4)超聲檢查提示胎兒存在畸形；(5)合并其他原因引起的肝膽疾病，如遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病等；(6)糖尿病合并妊娠。

1.3 觀察指標 觀察母親的年齡、分娩前肝功能、HBV DNA定量、HBeAg狀態、合并妊娠期高血壓及妊娠期肝內膽汁淤積等情況。同時觀察母親妊娠過程中的先兆流產、先兆早產、胎膜早破、羊水渾濁以及剖宮產人數比例，并觀察新生兒的性別、早產、生長發育、胎兒宮內窘迫及新生兒窒息人數比例方面的情況。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會審批，批號：2019-3。本研究屬回顧性研究，倫理委員會同意本研究放棄簽署知情同意書的需要。

2 結果

2.1 入組患者基本特點 共納入317例慢性HBV感染的母親，分娩出新生兒共317名，無多胎妊娠情況。其中慢性HBV感染合并GDM組64例(20.19%)，慢性HBV感染對照組253例(79.81%)。兩組母親在年齡、HBV DNA定量以及基線水平的ALT、AST水平差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。將上述陽性結果進行單因素及多因素分析顯示，高齡及高HBV DNA定量均是發生GDM的獨立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

2.2 慢性HBV感染母親合并GDM對母嬰結局的影響

慢性HBV感染合并GDM組的母親在妊娠過程中發生胎膜早破的人數比例，較慢性HBV感染對照組中的母親發生胎膜早破的人數比例明顯升高(P<0.05)。而兩組在發生先兆流產、先兆早產、羊水渾濁以及剖宮產人數比例方面，差異并無統計學意義(P值均>0.05)(表3)。

表1 2組患者的臨床特征比較

慢性HBV感染合并GDM組母親所分娩的新生兒中，早產兒所占的人數比例以及發生胎兒窘迫的人數比例，較慢性HBV感染對照組母親所分娩的新生兒中的早產兒及發生胎兒窘迫人數比例升高，且差異均具有統計學意義(P值均<0.05)。而兩組母親所分娩的新生兒在發育異常、性別及新生兒窒息方面，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表4)。

表2 慢性HBV感染孕婦于分娩前出現GDM的

表3 慢性HBV感染母親合并GDM對母親分娩時的影響

表4 慢性HBV感染母親合并GDM對新生兒出生時的影響

3 討論

GDM是妊娠期首次發現或發生的糖代謝異常，為常見的妊娠并發癥，如果血糖控制不佳，對孕產婦和新生兒均會造成不良影響，且產后繼發成2型糖尿病的風險較正常產婦高[4]。近年來，隨孕婦生活水平提高、生活方式改變、對孕期營養重視程度提高，其發病率有增高趨勢[5]。而肝臟在葡萄糖代謝中起著關鍵作用，HBV為常見的嗜肝病毒。既往一些研究[2,6-8]表明，慢性HBV感染的孕婦GDM發病率高于一般人群。HBV感染可損傷肝細胞，肝功能受損常影響葡萄糖的攝取和利用，繼發GDM的風險可能增加；而妊娠期間母體激素水平和免疫狀態的改變會影響HBV感染狀態，從而可能影響肝功能，同時可能加重糖代謝紊亂，繼而影響整個妊娠過程[4,9-10]。妊娠期HBV感染和妊娠共同作用，影響肝功能和血糖水平，使病情更為復雜，不容忽視。

本研究回顧性納入317例慢性HBV感染孕婦的年齡以及常見的門診相關化驗檢查，對比分析慢性HBV感染合并GDM的孕婦與慢性HBV感染孕婦的基本特點。結果發現，母親的年齡、分娩前的ALT、AST水平以及HBV DNA定量，存在統計學差異。但進一步行單因素及多因素分析后發現，高HBV DNA定量及高齡是這部分人群發生GDM的高風險因素。一般而言，HBV感染者隨年齡增長，可能出現反復肝細胞損傷，從而造成肝臟受損逐漸加重。因而出現糖代謝紊亂，發生GDM的概率增加。此外，若肝細胞內HBV DNA復制活躍，盡管無臨床癥狀及明顯的ALT及AST異常，也可導致不同程度的肝細胞損傷，損害肝臟功能。而肝功能異常，會致使葡萄糖的攝取及利用異常，最終導致GDM的發生。還有研究[11]發現，肝臟和胰腺有著相似的胚胎起源和組織結構。有研究[12-13]表明，HBV可對胰腺造成直接損傷和免疫損傷，導致胰腺功能減退，胰島素分泌相對或絕對不足，胰島素抵抗增強，從而血糖升高，增加GDM的發生概率。

本研究進一步分析了慢性HBV感染合并GDM對母嬰結局的影響。研究結果發現，產婦出現胎膜早破的人數比例與對照組相比明顯升高，結果具有統計學意義；而在先兆流產、先兆早產、羊水渾濁以及剖宮產人數比例方面，無統計學差異。既往研究[14]報道，慢性HBV感染的孕婦，胎兒側的胎盤屏障的細胞HBcAg的陽性率可達16.39%～26.63%。因而，對于慢性HBV感染的孕婦，HBV可直接感染胎膜，誘發胎膜早破。在新生兒方面，慢性HBV感染合并GDM的孕婦所分娩的新生兒的早產及胎兒宮內窘迫人數比例明顯高于普通慢性HBV感染的孕婦所分娩的新生兒。而兩組新生兒在性別差異、胎兒發育異常及新生兒窒息人數比例方面，并無統計學差異。對于HBV感染合并GDM增加早產風險的原因可能與以下幾個方面因素有關[4,15-16]：HBV感染合并GDM的孕婦，尤其是體內病毒復制活躍的，體內促炎性細胞因子的表達異常升高，如 IL-2、IL-6、IL-10及TNFα等，可致早產的風險增高。另外，HBV在體內不斷的復制可能導致母體補體系統的激活，破壞母胎界面的免疫耐受性，從而出現母體對胎兒的免疫攻擊，增加發生早產的風險。HBV還可以干擾妊娠期雌激素在肝臟的代謝，造成雌激素累積，增加子宮肌層對催產素的敏感度，易出現子宮肌肉收縮，導致早產發生率增加。此外，慢性HBV 感染合并GDM的孕婦，肝內膽汁排泄可受到影響，膽汁沉積于胎盤絨毛間隙，可引起胎盤血循環下降，胎兒宮內血氧供給降低，致胎兒宮內窘迫、胎兒生長受限及發育異常[17-18]。而在本研究中，僅發現兩組之間胎兒宮內窘迫是具有統計學差異的，而胎兒生長受限及發育異常無意義，考慮與樣本入組量相關，應進一步擴大樣本量，予以證實。

綜上所述，高齡及高HBV DNA病毒定量的慢性HBV感染的母親較普通慢性HBV感染的母親更容易發生GDM。這部分人群在分娩時更容易出現胎膜早破、所分娩的新生兒更容易出現胎兒宮內窘迫及早產。因此，對于這部分人群應該給予高度的關注，監測HBV DNA變化，必要時給予干預治療，從而減少不良的母嬰結局。同時本研究尚存在以下幾點不足：(1)本研究是一項單中心研究，且納入的樣本量有限；(2)本研究是一項回顧性研究，可能造成回憶偏倚影響結果。因此，在未來仍需進行前瞻性及多中心大樣本隊列研究，以進一步證實。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：陳煜、李璐負責課題設計，資料分析，撰寫論文；鄒懷賓、徐曼曼、李璐參與收集數據，修改論文；陳煜、鄒懷賓負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。