血清尿酸/肌酐比值與非酒精性脂肪性肝病的相關性分析

邵翠萍， 徐有青

首都醫科大學附屬北京天壇醫院 消化內科， 北京 100070

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致肝臟細胞內脂肪過度沉積(>5%)為主要特征的一種臨床病理綜合征[1]。NAFLD是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的一種獲得性代謝應激性肝損傷[2]，隨著肥胖及其相關代謝綜合征全球化的流行趨勢，NAFLD現已成為歐美等發達國家和我國相對富裕地區慢性肝病的重要病因。NAFLD疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[3]。

尿酸是內源性和外源性嘌呤核苷酸代謝的終產物，血清尿酸(serum uric acid，sUA)產生過多或排泄減少可導致sUA升高，即為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。HUA可引起全身系統的損害，并與代謝綜合征密切相關。研究[4]顯示，sUA/肌酐(serum creatinine，Cr)比值與代謝綜合征顯著相關。本研究著眼于sUA/Cr與NAFLD發生的相關性，以期對NAFLD的診療提供進一步的依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020年1月—2020年12月就診于本院的97例NAFLD患者(NAFLD組)。另選取同期于本院體檢的36例健康成人作為對照組。NAFLD診斷標準：根據《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[2]中相關診斷標準，年齡≥18歲。排除標準：(1)已確診的糖尿病、高血壓患者，慢性腎功能衰竭(腎小球濾過率<30 mL/min)、腫瘤等嚴重的急慢性病患者；(2)酒精性、病毒性、藥物性、自身免疫性、全胃腸外營養等明確病因所致肝臟疾病患者。

1.2 NAFLD超聲分級標準 (1)肝腎對比或肝腎回聲差異，肝實質回聲明顯大于腎實質回聲；(2)肝臟近場和遠場回聲差異，近場回聲增強，遠場則衰減；(3)肝內管道結構特別是靜脈內徑變細，顯示不清；(4)肝臟各徑線測值存在不同程度增大；(5)彩色血流顯示肝臟中血流信號不同程度存在減少；(6)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清晰。輕度脂肪肝：滿足(1)與其余任何一項的情況。中度脂肪肝：滿足(1)以及其余任何2項的情況。重度脂肪肝：滿足(1)及其余任何3項的情況[5]。

1.3 資料收集 收集所有研究對象的性別、年齡、空腹血糖(fasting blood sugar，FBS)、ALT、AST、TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、GGT、sUA、sCr、sUA/Cr，以及腹部超聲結果。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會審批，批號：KY2016-042-01。

2 結果

2.1 一般資料 NAFLD組ALT、AST、TG、GGT、sUA、sUA/Cr水平均顯著高于健康對照組，而HDL水平則顯著低于健康對照組(P值均<0.05)(表1)。

2.2 NAFLD脂肪肝嚴重程度與各指標相關性分析 隨著脂肪肝嚴重程度的加重，NAFLD患者ALT、AST、TC、TG、LDL、GGT水平均顯著升高(P值均<0.05)(表2)。相關性分析顯示，NAFLD的脂肪肝嚴重程度(輕中重)與ALT(r=0.291，P=0.004)、TC(r=0.272，P=0.010)、LDL(r=0.253，P=0.017)水平呈正相關。

2.3 NAFLD發生的危險因素logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡、HDL水平、sUA/Cr是發生NAFLD的獨立影響因素(P值均<0.05)(表3)。

表1 NAFLD組與健康對照組臨床資料比較

表2 輕中重度NAFLD患者臨床資料比較

表3 NAFLD發生的影響因素logistic回歸分析

3 討論

NAFLD是全球最常見的慢性肝病之一，世界范圍內約有25%的人罹患NAFLD[6]。近幾十年來，隨著人們生活方式、飲食結構的改變，NAFLD發病率不斷上升，已成為我國第一大慢性肝病以及健康體檢肝生物化學指標異常的最常見原因。目前認為，NAFLD與代謝綜合征、胰島素抵抗、糖尿病以及心血管疾病的風險增加有關[7]。近10年間，NASH所致的肝移植率已從1.2%增加至9.7%[8]。因此，尋找高效的NAFLD發生風險預測工具成為目前研究的熱點。

尿酸主要由腺苷酸和鳥嘌呤分解后形成。研究[9]顯示，高尿酸血癥是高血壓病、腦卒中、動脈粥樣硬化的獨立危險因素。高尿酸血癥也是代謝綜合征的重要組分之一。尿酸在脂肪代謝中具有重要作用。即使是正常范圍內sUA的水平升高，也與高脂血癥、動脈硬化等具有顯著相關性[10]。Ali等[11]研究指出，高尿酸血癥是脂肪組織中促炎性細胞分泌失衡的重要介質，sUA與TG、TC和LDL水平呈顯著正相關，與HDL呈負相關。諸多研究提示血尿酸水平與NAFLD具有顯著的相關性。Afzali等[12]研究指出，sUA與肝硬化的發展及肝酶升高具有顯著相關性。尿酸的代謝與腎臟功能密切相關，尿酸經腎臟排出減少即會引起高尿酸血癥。Kawamoto等[13]指出，sUA/Cr水平是代謝綜合征的獨立預測因子。目前，國內尚未有sUA/Cr與NAFLD相關性的研究。

本研究NAFLD組ALT、AST、TG、GGT、sUA水平均顯著高于健康對照組，HDL水平顯著低于健康對照組，FBS、TC、LDL、GGT及sCr水平無明顯差異。既往有Hwang等[14]以及Moon等[15]的研究已經指出sUA與NAFLD的相關性，本研究結果同樣證實了這一結論。氧化應激是NAFLD發生的關鍵因子[16]，sUA可能通過起到促氧化劑的作用，并與氧化劑發生反應，誘導產生自由基和氧化應激，從而影響NAFLD的發生。Xu等[17]研究顯示，NAFLD顯著增加了高尿酸血癥的發病風險，并指出黃嘌呤氧化酶可能是介導NAFLD患者發生高尿酸血癥的重要因子。sUA通腎臟排泄，sUA的清除通常受腎功能的影響，而既往研究大都沒有考慮到腎臟的影響。sUA/Cr較sUA更能準確地反映內源性UA水平。本研究結果顯示，NAFLD組sUA/Cr水平均顯著高于健康對照組。而多因素logistic回歸分析結果顯示，sUA/Cr是NAFLD的獨立危險因素。 Seo等[18]研究顯示，健康成人sUA/Cr升高與NAFLD具有顯著相關性，故指出sUA/Cr可作為預測NAFLD的可靠指標。這與本研究結果一致。根據腹部超聲檢測結果，根據脂肪肝嚴重程度分為輕、中、重度3組，結果顯示，隨著NAFLD患者脂肪肝嚴重程度的加重，其ALT、AST、TC、TG、LDL、GGT水平顯著升高。相關性分析結果顯示，ALT、TC、LDL與NAFLD的嚴重程度呈正相關。因此，雖然sUA/Cr是NAFLD的獨立危險因素，尚無法通過檢測sUA/Cr水平來預測NAFLD的嚴重程度。

綜上所述，鑒于NAFLD在世界范圍內的高發病率，亟需一種非侵入性、成本效益高的篩查工具來預測存在潛在NAFLD風險的患者。本研究結果顯示，sUA/Cr水平升高與成人罹患NAFLD有很強的相關性。NAFLD受試者的sUA水平和sUA/Cr均顯著升高，即使校正了混雜因素，NAFLD的患病風險也與sUA/Cr升高有關。因此，可以通過監測sUA/Cr水平判斷NAFLD的風險，以早期采取改善生活方式乃至藥物等有效的干預措施預防NAFLD的發生，延緩NAFLD進展并改善患者預后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：邵翠萍負責研究數據的獲取分析，解釋過程并撰寫文章；徐有青負責研究設計，修改文章關鍵內容。