甲狀腺激素水平與非酒精性脂肪性肝病發生的關系

田 甜， 胡文煒， 李 雪， 吳 杰， 張 丹， 李長政

中國人民解放軍火箭軍特色醫學中心 消化內科， 北京 100088

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由遺傳代謝應激等相關因素導致的一種以肝細胞脂肪變性與小葉炎癥為特征的臨床病理綜合征，目前全世界患病率約為25%[1]。甲狀腺激素可以直接調節脂肪生成、脂肪酸β氧化、膽固醇合成[2]，故其在肝臟脂質代謝和肝臟胰島素抵抗中也起著重要作用。已有多項研究證實甲狀腺功能減退與NAFLD密切相關[3]，即使在正常范圍內的甲狀腺功能，各參數水平波動仍可影響體質量及血脂[4-5]，但對于正常范圍內甲狀腺素水平與NAFLD關系研究較少，現針對不同年齡層、不同體型探討甲狀腺功能參數與NAFLD的相關性，以期為NAFLD早期發現、干預作臨床指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年7月—2019年4月在本中心體檢的人群共3289例，已除外肝硬化、妊娠、病毒性肝炎、腫瘤病史、酗酒、甲狀腺功能亢進、數據缺失。根據病史及甲狀腺功能分為亞臨床甲狀腺功能減退組(因為是體檢發現、無臨床表現)210例：男29例，女181例；甲狀腺功能正常組3079例：男475例，女2604例。將甲狀腺功能正常組根據腹部彩超結果分為NAFLD組(n=516)及非NAFLD組(n=2563)；根據BMI劃分為非肥胖亞組(BMI<25 kg/m2)、肥胖亞組(BMI≥25 kg/m2)；根據年齡劃分為老年組(≥60歲)、中青年組(<60歲)。對甲狀腺功能正常組進行不同年齡層、不同體型亞組分型，共劃分為脂肪肝-老年-肥胖亞組(n=133)：男100例，女33例；脂肪肝-老年-非肥胖亞組(n=88)：男70例，女18例；脂肪肝-中青年-肥胖亞組(n=182)：男98例，女84例；脂肪肝-中青年-非肥胖亞組(n=113)：男51例，女62例；非脂肪肝-老年-肥胖亞組(n=57)：男16例，女41例；非脂肪肝-老年-非肥胖亞組(n=128)：男39例，女89例；非脂肪肝-中青年-肥胖亞組(n=212)：男25例，女187例；非脂肪肝-中青年-非肥胖亞組(n=2166)：男76例，女2090例。

1.2 檢查方法 體檢者均空腹清晨抽取靜脈血約5 mL，在4 h內完成生化檢測。生化檢測使用邁瑞 BS-350 全自動生化分析儀以及該分析儀的配套試劑(南京頤蘭貝生物科技有限公司)。腹部彩超采用超聲波診斷設備(SIEMENS，德國，SONOLINE Adara)。體檢結束后，收集所有納入研究體檢者的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、腹圍、空腹血糖、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3)、甲狀腺素(thyroxine, T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)和腹部超聲檢查結果。

1.3 診斷標準 NAFLD按照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]診斷標準，采用腹部超聲檢查。亞臨床甲狀腺功能減退定義為血TSH水平>4.34 μIU/mL，FT4水平在0.81～1.89 ng/dL。

1.4 倫理學審查 本研究已通過火箭軍特色醫學中心倫理委員會批準，批號：KY2019040。

2 結果

2.1 亞臨床甲狀腺功能減退NAFLD患病情況及各指標與NAFLD的關系 甲狀腺功能減退組中NAFLD患者占22.38%(47/210)，遠大于甲狀腺功能正常組16.76%(516/3079)，差異有統計學意義(χ2=4.380，P=0.036)。甲狀腺功能減退組NAFLD患者TSH水平高于非NAFLD患者(P<0.05)(表1)。

2.2 正常范圍內甲狀腺功能各參數與NAFLD相關性

將甲狀腺功能正常組性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、腹圍、空腹血糖、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、FT3、FT4、T3、T4、TSH水平就NAFLD組、非NAFLD組進行單因素及多因素分析，顯示甲狀腺素各參數在兩組間差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 不同年齡層、不同體型NAFLD相關因素進行單因素及多因素分析 對甲狀腺功能正常組進行不同年齡層、不同體型亞組分析，將單因素分析中有統計學差異的指標進行共線性診斷，剔除存在共線性指標，其余指標納入多因素logistic回歸。結果顯示中青年-肥胖亞組男性、低FT4水平、空腹血糖、甘油三酯分別是NAFLD的獨立危險因素，OR分別為4.729、0.067、1.814、1.717(表3～10)。

表1 亞臨床甲狀腺功能減退組患者甲狀腺功能比較

表2 正常范圍內甲狀腺功能各參數與NAFLD關系的多因素分析

表3 中青年-肥胖組NAFLD單因素分析

表4 中青年-非肥胖組NAFLD相關因素單因素分析

表5 老年-非肥胖組NAFLD相關因素單因素分析

表6 老年-肥胖組NAFLD相關因素單因素分析

表7 中青年-肥胖組NAFLD多因素分析

表8 中青年-非肥胖組NAFLD相關多因素分析

表9 老年-非肥胖組NAFLD相關多因素分析

表10 老年-肥胖組NAFLD相關多因素分析

2.4 中青年-肥胖亞組ROC曲線分析 將表7的獨立危險因素納入ROC曲線統計分析示：FT4、空腹血糖、甘油三酯診斷NAFLD的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.574、0.680、0.751，聯合預測AUC為0.832。FT4、空腹血糖、甘油三酯診斷NAFLD臨界值分別為1.123 ng/dL(敏感度68.7%，特異度44.3%)、5.15 mmol/L(敏感度67.0%，特異度58.0%)、1.02 mmol/L(敏感度85.7%，特異度56.1%)(圖1)。

圖1 中青年-肥胖組NAFLD診斷的ROC曲線

3 討論

NAFLD已逐漸成為我國慢性肝病的主要病因之一，肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、高血壓、代謝綜合征是與之相關的代謝并發癥[7-8]。甲狀腺激素是新陳代謝、發育和生長的關鍵調節因子，其影響膽固醇、脂質代謝、血脂水平[9]，并調控肝自噬和線粒體代謝，參與肝能量代謝的關鍵過程[10-12]。目前多個文獻報道亞臨床甲狀腺功能減退癥與NAFLD有明確相關性，機理為肝臟中甲狀腺激素信號的中斷或減少，導致對脂質的利用降低[13]。本研究中表1顯示亞臨床甲狀腺功能減退組NAFLD患病率顯著高于甲狀腺功能正常組，與以上研究一致。

肝臟與甲狀腺功能各參數均有密切關聯，甲狀腺激素刺激游離脂肪酸進入肝臟，使其酯化為甘油三酯，增加脂肪酸β氧化，從而增加肝臟脂肪積累；此外肝臟也是各甲狀腺激素作用的靶點[14]。但甲狀腺功能參數在不同設定環境下與NAFLD之間研究結果不盡一致：有研究[15-16]認為FT3和TSH水平與NAFLD的風險呈正相關，有研究[17]認為NAFLD患者FT3水平較高，FT4水平較低，TSH無顯著性差異，此外也有研究[18]認為NAFLD與甲狀腺激素水平及甲狀腺功能減退無關。本研究顯示亞臨床甲狀腺功能減退組NAFLD的TSH水平高于正常甲狀腺功能組。分析研究結果差異與不同研究對象(亞洲人/高加索人)、脂肪肝診斷標準(肝穿刺/彩超)、甲狀腺減退不同定義界限及測定結果有關。

甲狀腺激素水平隨著年齡[19]、BMI[20]波動，故本研究主要針對甲狀腺功能正常人群，探討了不同年齡、體型，甲狀腺功能各參數對NAFLD的臨床指導意義。結果顯示在中青年肥胖人群中正常范圍內低FT4水平是NAFLD的獨立危險因素，預測NAFLD的臨界值為1.123 ng/dL，敏感度和特異度分別為68.7%、44.3%。低FT4水平與肝內甘油三酯水平升高、肝臟脂肪變性及肥胖密切相關[20-22]，機理可能由于內臟脂肪組織分泌的脂肪因子影響下丘腦-垂體-腎上腺軸，從而影響瘦素水平和靜息代謝率[20]，T4通過肝臟2型脫碘酶轉化為T3，基因敲除2型脫碘酶的小鼠更容易出現胰島素抵抗及肥胖[23]，此外甲狀腺激素通過與核受體結合調節基因轉錄，肝臟鋅指蛋白-125作為Foxo 1-誘導的肝轉錄抑制因子，通過減少肝臟中甘油三酯的分泌和膽固醇流出，可導致AML-12小鼠肝細胞的脂質積聚和肝脂肪變性[24]。近年來已經有研究[25]嘗試通過甲狀腺激素受體激動劑，如Resmetirom(MGL-3196)、肝靶向“TR激動劑前體藥物”VK 2809(MB 07811)降低血漿總膽固醇和肝臟及血漿甘油三酯水平，被認為是未來最有前途的兩種降脂及治療NAFLD的藥物，也從側面印證了甲狀腺激素在NAFLD的發病中發揮重要作用。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究為橫斷面研究；其次，由于超聲診斷NAFLD，而非脂肪肝金標準肝穿刺診斷，對輕度脂肪變性的診斷準確性有限；第三，本研究為單中心研究，下一步可繼續擴大多中心樣本進行研究。

綜上所述，本研究再次證實亞臨床甲狀腺功能減退人群NAFLD患病率較正常人群升高，同時也發現甲狀腺功能在正常范圍內時，低FT4水平與中青年肥胖人群NAFLD的發生有關。在中青年肥胖人群中低FT4可聯合空腹血糖、甘油三酯預測NAFLD的發生。近年來已有學者提出T4受體激動劑可能是未來NAFLD治療靶點，本研究也為此觀點提供了佐證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：田甜負責課題設計，資料分析，撰寫論文；胡文煒、李雪、吳杰、張丹參與收集數據，修改論文；李長政負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。