直接抗病毒藥物治療HCV相關肝細胞癌肝移植受者的研究進展

朱 倩， 張明媛， 牛俊奇

吉林大學第一醫院 肝膽胰內科， 長春 130021

近年來丙型肝炎治療藥物研究進展迅速，直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAA)的問世，使丙型肝炎的治療取得了重大突破。DAA可獲得較IFN更高的持續病毒學應答(SVR)、更短的治療時間和更低的副作用，在全球已廣泛使用，但其應用的有效性、安全性以及在特殊領域中的應用等問題引起了人們的關注。自2016年Reig等[1]首次報道DAA可能導致肝癌早期復發率升高以來，關于DAA是否會增加肝細胞癌(HCC)患者復發風險的問題，存在著巨大爭議。后續有大量的研究分析關于HCV相關HCC患者抗腫瘤治療后(包括外科手術切除、局部消融、介入治療等)的DAA治療與肝癌復發的關系，但針對肝移植人群的HCC復發情況卻鮮有報道。現結合接受肝移植的HCV相關HCC患者的DAA治療臨床數據，試對DAA治療時機和復發率問題進行綜述。

1 DAA治療時機

近年研究表明，HCV相關HCC患者約占肝癌患者的21%[2]，而肝移植技術的不斷成熟以及移植受者選擇標準的逐步改進讓更多HCV相關HCC患者獲得肝移植機會。同時，DAA的應用讓治愈HCV感染取得里程碑式進展。而如何結合兩者治療特點，把握合適的抗病毒治療時機，使得更多HCV相關HCC肝移植患者從DAA治療中獲益仍然是個值得討論的話題。

1.1 移植前DAA治療優勢 首先，移植前DAA治療可防止移植后HCV復發，減少移植后并發癥，提高患者存活率。大量研究表明，移植前存在HCV陽性是影響移植患者預后的獨立危險因素。未接受抗HCV治療或治療失敗的患者，在移植后若出現HCV復發，可導致肝纖維化快速進展，5年移植器官存活率及生存率顯著下降[3-5]。因此，移植前進行抗病毒治療及獲得SVR對改善患者移植預后意義重大。在一項Ⅱ期開放性試驗中，61例伴有代償性或輕度失代償性肝硬化的HCC患者在移植前接受了索磷布韋和利巴韋林治療，而后46例患者進行了肝移植，其中43例在移植時HCV RNA水平低于25 IU/mL，在這43例患者中，有30例(70%)在移植后12周HCV RNA水平低于25 IU/mL，即移植后病毒學應答，10例(23%)復發感染。而在此前的一些含有PEG-IFN和利巴韋林的治療方案的研究中，移植后病毒學應答僅為20%～28%，且嚴重不良事件的發生率較高，從而表明肝移植前給予索磷布韋和利巴韋林可預防移植后HCV復發感染[6]。

其次，移植前DAA治療可改善患者肝功能及臨床狀態，降低移植等待過程中的死亡率，增加暫不符合移植條件的HCC患者接受降期治療的耐受力，甚至可將非合并HCC的失代償期肝硬化患者從移植名單中除名。在SOLAR-1及SOLAR-2研究中，接受雷迪帕韋+索磷布韋+利巴韋林治療后，分別有67%和73%的肝硬化患者實現了終末期肝病模型(MELD)評分的改善，67%和77%的患者的Child-Pugh評分得到改善[7-8]。歐洲一項大型研究[9]發現，有20%(21/103)的失代償期肝硬化患者可能由于臨床狀態改善而從移植名單中退出。在MELD評分<16(≤35%)的患者中，退出率較高，而在MELD評分> 20(≤5%)的患者中，退出率最低。在現有臨床試驗中大多數患者的MELD評分均得到改善，但基線MELD評分較低的患者的臨床獲益更為明顯。同時，DAA治療12周后，MELD評分降低≥3分，白蛋白水平提高≥0.5 g/dL是退出移植名單的獨立動態預測指標。同樣，西班牙的一項前瞻性研究[10]表明，移植前接受DAA治療的122例無HCC的失代償期肝硬化患者中，有29例(24%)因病情好轉而退出移植名單，其中基線MELD評分>20的患者未退出。

最后，移植術后需同時行免疫抑制劑等藥物治療，若能在移植前行DAA治療并獲得SVR，可避免術后復雜用藥導致藥物相互作用的可能。

1.2 移植后DAA治療優勢 部分研究指出，移植后行DAA治療也存在一定優勢，其中最受關注的是其相對較高的SVR率。Beste等[11]回顧性分析了17 487例患者經DAA治療后的情況，研究表明，相比于未合并HCC的患者，合并HCC的患者具有更低的SVR率(分別為91%、74%)，而原有HCC患者經肝移植術清除腫瘤后，DAA治療可獲得更高的SVR率(94%)。同樣，Prenner等[12]對421例接受DAA治療的患者作回顧性分析后發現，無HCC的患者治療失敗(不能達到SVR)率為12%，而伴HCC的患者治療失敗率更高(21%)(P=0.009)，同時，多因素回歸分析顯示，開始治療時合并活動性HCC與DAA治療失敗顯著相關。后續更多小樣本研究也得出相似結論。

其次，對于肝移植供體資源缺乏的地區，可以利用抗HCV陽性器官作為供肝。移植后行DAA治療可提高抗HCV陽性器官的利用率，使這部分患者優先獲得移植機會，減少等待時間[13]。2017年國際肝移植學會[14]指出，對于HCV RNA陰性受體，若接受抗HCV陽性但HCV RNA陰性的供體，如術后外周血HCV RNA陽轉，建議盡早行抗病毒治療，抗病毒治療前應重新檢測HCV基因型以指導移植后抗病毒方案。若接受HCV RNA陽性供體，推薦術后早期行抗病毒治療，但其發生嚴重疾病的風險尚未明確。

1.3 目前國內、國際共識及指南推薦意見 由于DAA上市時間尚短，臨床數據積累不足，關于丙型肝炎肝癌移植患者的DAA治療時機，目前仍無統一認識。近年來國內、國際相關共識、指南推薦意見如下。國際肝移植學會《關于肝移植候選人中丙型肝炎管理的共識聲明(2017年)》[14]推薦移植等待名單中的HCV相關代償期肝硬化合并肝癌患者可術前行抗病毒治療，對于HCV相關失代償期肝硬化合并肝癌患者，若在短時間內(3～6個月)不能接受肝移植，應進行抗病毒治療。反之，則建議將抗病毒治療推遲到移植術后。歐洲肝病學會《關于治療丙型肝炎的建議(2018年)》[15]則指出，HCV相關HCC患者，若無合并肝硬化或尚處于代償期肝硬化，移植前行抗病毒治療可減少移植后HCV復發感染及移植后并發癥的風險，而移植后行抗病毒治療獲得SVR的可能性更高。美國胃腸病學會的《DAA治療慢性丙型肝炎與肝癌臨床實踐(2019)》[13]指出，活動性HCC的存在與DAA SVR率的下降相關，但相關性較小。接受肝移植的HCC患者的DAA治療時機應綜合考慮中位等待時間，HCV陽性器官的利用以及肝功能異常的程度。《中國肝癌肝移植臨床實踐指南(2018年)》[16]指出，對于HCV RNA升高的肝硬化代償期肝癌患者，移植前抗病毒治療是預防移植后HCV復發的最好方法。所有肝癌肝移植受者在移植后出現HCV復發均應在患者狀態穩定后盡早采用DAA治療，以期獲得SVR，阻止肝硬化進展并降低肝癌復發率。中華醫學會《丙型肝炎防治指南(2019年)》[17]建議等待肝移植且MELD評分<18～20分患者應在移植前盡快開始治療，并在移植前完成全部治療療程。治療后進一步評估獲得SVR后的肝功能改善情況，如果肝功能改善明顯，患者甚至可能從移植等待名單中退出。MELD評分≥18～20分患者應首先進行肝移植，移植后再進行抗HCV治療，但是，如果等待時間超過6個月，可根據具體情況在移植前進行抗HCV治療。

2 DAA治療與移植后肝癌復發

DAA治療與丙型肝炎肝癌復發風險的關系，近年來受到廣泛關注，關于丙型肝炎肝癌根治術后(如外科手術切除、局部消融、肝移植等)與DAA治療相關研究陸續發表，而目前有關各個治療手段的單獨數據卻甚少，尤其是肝移植。本文將各個研究中肝移植治療相關臨床數據總結歸納如下(表1)。Yang等[18]在一項回顧性研究中納入了81例接受肝移植的HCV相關HCC患者，其中18例患者接受了移植前DAA治療。接受移植前DAA治療患者的HCC復發風險(5/18，27.8%)與未接受DAA治療的患者(6/63，9.5%)相比，呈現更高趨勢，且在DAA治療組復發的5例患者中均觀察到腫瘤肝外轉移。因樣本量過小，此結果尚無統計學意義(P=0.06)，但仍引起了激烈討論。但隨后Donato等[27]納入了35例接受了移植前DAA治療的HCC患者，在移植術后20個月的隨訪時間內，HCC復發率僅為8.5%(3/35)，因此提出移植前行DAA治療不會增加術后HCC復發的風險，2項研究之間的結果差異可能來源于更大的樣本量(35 vs 18)及更高的SVR率(94% vs 50%)。而同年，法國一項多中心前瞻性研究[19]得出不同結論，他們在ANRS CO23(CUPILT)隊列中，分析了314例在移植后接受DAA治療的HCV相關HCC肝移植受者，其12周SVR率為96.8%。肝移植后中位隨訪時間為70.3個月，共觀察到7例HCC復發，復發率僅為2.2%。結果表明肝移植患者DAA治療后HCC復發的風險并未增加。

此后相繼有文獻提示無充分證據表明在DAA治療的HCV相關HCC肝移植受者中HCC復發率升高。Zanetto等[20]納入了46例待肝移植的HCV相關HCC患者，分為2組，23例接受DAA治療的患者和23例對照者，中位隨訪時間分別為10個月和7個月，隨訪期間，有12.5%DAA治療的患者和8.3%的對照患者出現了HCC復發(P=0.60)。Zanaga等[21]和Bielen等[22]分別納入36例和22例接受DAA治療的HCV相關HCC肝移植受者，在兩項研究的隨訪中均未觀察到HCC復發病例。Emamaullee等[23]進行了一項回顧性研究，在2年的隨訪中，應用DAA治療后，移植前達到 SVR的患者HCC復發率為23.1%(3/13)，移植后達到 SVR患者的HCC復發率為17.7%(2/12)，兩者無顯著差異，且兩者的1年無復發生存率均為100%。Jain等[24]納入47例行肝移植的HCV相關HCC患者，包括27例接受DAA治療者和20例對照者。移植后隨訪時間分別為(50.5±25.4)個月和(71.2±23.8)個月。未獲得SVR(A1組)、獲得SVR(A2組)、未治療的患者(B組)的HCC復發率分別為60%(3/5)、0(0/20)、5%(1/20) (P=0.003 8)，而3組的4年無復發生存率為：A1組80%、60%、40%、40% vs A2組100%、100%、100%、100% vs B組94.1%、94.1%、94.1%、94.1%(P<0.000 1)。提示應用DAA治療并獲得SVR可降低患者HCC復發率，提高無復發生存率。Gorgen等[25]進行了一項回顧性多中心研究，該研究納入875例HCV相關HCC肝移植受者，分為移植前DAA組(121例)、移植前IFN組(112例)、移植后DAA組(395例)、移植后IFN組(105例)、未抗病毒治療組(142例)。中位隨訪時間分別為2.1、2.9、4.5、7.8、2.7年，分析結果顯示移植前DAA組、移植前IFN組、未治療組HCC復發率分別為 6.6%、15.2%和28.2%(P<0.001)；5年無復發生存率分別為93.4%、84.8%和73.9%(P<0.001)；移植后DAA組、移植后IFN組和未治療組的HCC復發率分別為6.3%、11.4%和28.2%。經過多變量回歸分析提示，無論是在移植前或移植后，應用DAA治療可以減少HCC復發風險。

以上現有研究多為基于小樣本的綜合性、回顧性研究，缺乏針對移植治療人群的獨立研究，同時存在隨訪時間短、基線特征不匹配、缺乏對照組、治療時間點不同等諸多問題，證據強度不足，尚不能得出DAA治療與HCV相關HCC肝移植受者HCC復發率升高有關的結論，未來仍需要更多大樣本、設計更加完善的研究進一步明確DAA治療與移植后肝癌復發的關系。

3 總結和展望

慢性HCV感染導致HCC患者增多，對于已經發生HCC的患者，肝移植無疑成為清除腫瘤的重要手段之一。但清除腫瘤并不是HCV相關HCC患者的治療終點，移植后仍然面臨HCV復發、肝纖維化加速甚至肝癌再復發等問題。毋庸置疑，DAA的問世及廣泛應用為HCV感染者帶來了極高的病毒清除率，為治愈丙型肝炎做出了歷史性的貢獻，同時也為預防或解決移植后遺留的上述問題提供了可行的方案。而DAA在丙型肝炎肝癌移植人群中應用的時間尚短，臨床數據累積有限，諸多問題尚未得到確切的回答。目前的證據表明，DAA治療可以減少HCV相關HCC肝移植受者的HCC復發風險。對于治療時機的選擇，現有研究、共識、指南更傾向于綜合考慮肝功能、移植等待時間、HCV陽性器官的利用等多方面因素，對于肝功能尚可、等待時間較長的患者，可于移植前行DAA治療。反之，可酌情將DAA治療推遲至移植術后。但若等待移植時間不足以完成整個DAA治療療程，是否還應在移植前開始DAA治療，仍有待進一步探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：牛俊奇對研究的思路及設計有關鍵貢獻；張明媛參與了研究數據的獲取和解釋過程；朱倩負責起草及修改文章關鍵內容。

表1 HCV相關HCC的肝移植受者接受DAA治療后HCC復發率