口腔膜劑材料與制備方法研究進展

徐環斐 ，何淑旺，吳麗莎，郭 偉，程中偉，顏世強 , ,＊

（1. 青島科技大學，山東 青島 266042；2. 山東達因海洋生物制藥股份有限公司，山東 威海 264300；3. 威海海洋職業學院，山東 威海 264300）

作為患者最易接受的給藥方式之一，口服給藥在臨床上具有用藥安全，使用簡便的優勢。據不完全統計，目前市場上近60 %的藥物通過口服給藥的方式使用。常見口服制劑如片劑、丸劑、膠囊劑等對于口服困難的患者如兒童和老人，及需服藥但會產生抵抗情緒的患者如精神病患者帶來諸多不便。為克服傳統口服制劑的用藥不足，通過口腔經黏膜給藥是許多藥物給藥的新途徑和新方案，基于黏膜黏附的口腔膜劑成為局部或全身遞送目標藥物分子的理想劑型。

口腔膜劑一般為薄片狀可置于口腔或舌下，給藥后經唾液潤濕并黏附在給藥部位，膜劑溶解或分散從而釋放藥物[1]。口腔膜劑與傳統的藥物制劑相比具有以下優點：（1）口腔膜劑給藥方便，無需水送服，且黏附后不易吐出，患者順應性好，尤其適合兒童、老年人和具有嘔吐癥狀的吞咽困難患者服用；（2）口腔膜劑服用后可快速溶解，且一部分藥物可通過黏膜直接進入血液系統，避免首關效應、從而使藥物有更高的生物利用度；（3）口腔膜劑通過成膜材料等輔料的改變，能改變給藥效率，起到速釋、緩釋等不同釋放效果，對藥物治療效果的控制有重要的意義；（4）口腔膜劑通過單劑量包裝能很好地保證藥物的穩定性和劑量的準確性；（5）口腔膜劑體積小、質量輕，方便攜帶、貯存和運輸。

近年，成膜材料和制備工藝不斷發展，但目前關于口腔膜劑的文獻綜述主要側重于口腔膜劑的質量控制、給藥系統、制備方法、包裝與性能評價、上市藥物概況和市場與臨床優勢等方面[2-7]。本文著重對制備口腔膜劑的天然高分子聚合物和口腔膜劑的制備方法進行綜述。

1 制備口腔膜劑的天然高分子聚合物

天然高分子聚合物因其具有來源廣泛、價格低廉、生物相容性好、可生物降解等諸多優點，而被廣泛應用于醫藥行業。天然聚合物如多糖和蛋白質可單獨使用或與其他合成、半合成聚合物混合使用，以實現更好的機械性能、黏膜黏附性能和快速崩解性能[8]。近年，天然高分子聚合物在口腔膜劑的制備中應用廣泛，為膜劑的研究和生產提供了新思路（圖1）。

圖1 制備口腔膜劑的天然高分子聚合物

1.1 淀粉類天然高分子聚合物

淀粉中的支鏈淀粉被廣泛用于口腔膜劑的制備[9]。采用澆鑄法或溶劑蒸發使多糖形成圓形薄膜，通過調節多糖的濃度控制薄膜的厚度。藥物的存在影響成膜性能，形成的多糖薄膜在溶解介質中易溶脹，釋放出摻入的化合物，隨后藥物崩解。羥丙基-β-環糊精/聚環氧乙烷混合物用于親水性藥物的口腔膜劑制備[10]，采用聚環氧乙烷/羥丙基-β-環糊精混合物制備的薄膜表現出良好的藥物負載及釋放能力，尤其在親水性藥物口腔黏膜的載藥釋藥能力方面表現突出。

1.2 纖維素類天然高分子聚合物

纖維素是自然界中分布最廣、含量最多的一種多糖，與淀粉相比，其不易溶于水和一般的有機溶劑，是植物細胞壁的主要組成部分。羧甲基纖維素、甘油、山藥黏液和氧化鋅納米顆粒制備口腔膜劑[11]，采用此法制備的口腔薄膜備較好的形態、流變性能、機械性能和阻隔性能，并有明顯的抗菌活性。微晶纖維素和納米晶纖維素用于口腔膜劑的制備[12]，將鹽酸多奈哌齊與羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和納米纖維素等多種纖維素衍生物制備成口服快速分散膜，體外/體內快速釋放研究結果表明，采用此法制備的鹽酸多奈哌齊口服快速分散膜可用于阿爾茨海默病的治療。

1.3 黏多糖類天然高分子聚合物

殼聚糖、透明質酸可組裝成遞送支架用于制備口腔膜劑[13]，二者通過逐層組裝的方式制備具有黏膜黏附性和分散性的口腔膜劑，此口腔膜劑對人類上皮細胞無害。基于殼聚糖和藻酸鹽薄膜的生物材料制備口腔膜劑[14]，在薄膜澆鑄之前，將藥物直接添加到分離多糖的懸浮液或由它們的混合物形成的聚電解質復合物。藥物加入通常會增加薄膜的不透明度并減少薄膜對液體的吸收，熱重分析表明藥物與膜劑成分之間發生了相互作用。利用殼聚糖、明膠和角蛋白制備負載氫化可的松琥珀酸鈉口腔膜劑[15]，通過優化殼聚糖和明膠比例，評估薄膜的機械性能、溶脹能力、吸水率、穩定性和生物降解性，結果表明，角蛋白是氫化可的松琥珀酸鈉釋放的速率控制者。殼聚糖/普魯蘭多糖復合納米纖維用于制備阿司匹林口腔膜劑[16]，結果表明，隨著殼聚糖用量增加，溶液的黏度、電導率、熔點和玻璃化溫度升高；天然高分子之間的氫鍵作用加強了膜劑性能，該膜在水中可于60 s內完全溶解。

1.4 膠類天然高分子聚合物

卡拉膠是一種親水性膠體，化學結構是由半乳糖及脫水半乳糖所組成的多糖類硫酸酯的鹽。基于西米淀粉和卡拉膠的復合薄膜的機械性能與明膠相當，可代替明膠口腔膜劑[17]，其透濕性低于明膠，溶解度高于明膠，在較高的相對濕度下比明膠更穩定。瓊脂是目前用途最廣泛的海藻膠之一。瓊脂/黏蛋白作為仿生黏合劑用于制備口腔膜劑[18]，黏附性較好。采用聚乳酸乙醇酸作為仿生黏合劑制備口腔膜，此口腔膜劑有較合適的pH值、較高的藥物包封效率和藥物負載量；負載不同濃度的克霉唑的釋放試驗，結果表明，有良好的控釋潛力。

除了以上兩種常用膠，其他膠也被用作口腔膜劑的制備。如，純化腰果膠作為黏膜黏附劑，制備用于治療口腔念珠菌黏膜黏附口腔片[19]，平均重量為 329 mg，硬度為9.8 kgf，脆碎度為0.2 %，載藥均勻性較好；釋放藥量足以抑制真菌生長，達到良好的治療效果。

2 口腔膜劑的制備技術

膜劑的傳統生產工藝包括最常用的溶劑澆鑄法、熱熔擠出法、半固體溶劑澆鑄法、固體分散擠壓法和滾圓法等。近年，隨著高分子成膜材料的發展和制劑工業技術的提高，口腔膜劑的制備工藝與水平也在不斷提高。目前的發展方向是采用工藝更綠色、操作更簡便的制備技術實現口腔膜劑的大規模工業化生產（圖2）。

圖2 口腔膜劑工藝技術

2.1 旋涂技術

將藥物摻入各種聚合物組合物中，篩選用于口腔應用的無定形固體分散體膜。一級動力學分析結果表明，模型藥物的釋放動力學較好；使用多種表征手段評價，結果表明，該膜劑在室溫下儲存一定時間后仍有較好的穩定性[20]。

2.2 熔融擠出技術

基于雙螺桿擠壓的熔融擠出技術[21]，采用羥丙基纖維素作為成膜聚合物，羥丙基甲基纖維素作為藥物釋放阻滯劑和聚乙二醇作為增塑劑，響應面法研究制劑組成對膜劑理化性質和藥物釋放特性的影響，結果表明，體外藥物釋放百分比與羥丙基甲基纖維素含量直接相關。

2.3 溶劑流涎技術

溶劑流延法常選用接枝共聚物作為增溶劑和成膜劑，同時輔以更強親水性和具有黏膜黏附性的聚合物制備口腔膜劑[22]。此法可制備載有先進藥物的雙聚合物口腔薄膜，雙聚合物膜優于單一聚合物對照膜的抗侵蝕性和黏膜黏附性能。

2.4 3D打印技術

熔融沉積建模3D打印技術[23]，采用殼聚糖作為滲透和黏膜黏附增強劑，制備基于聚乙烯醇的口腔膜，實現了單向藥物釋放，并評估了薄膜的結構完整性和劑量均勻性和機械性能；研究還對制備的口腔膜進行體外評估，包括膜的水合能力、藥物在整個限制層的擴散和在唾液中的釋放曲線。

2.5 快速一步交聯技術

快速一步交聯法制備口腔膜劑時[24]，比較非平衡壓力等離子體與使用傳統的化學交聯劑，結果表明，等離子體處理為一種有效且快速的替代方法，易于擴大規模。

2.6 離子凝膠技術

離子凝膠法制備口腔膜劑時[25]，采用三聚磷酸鈉作為交聯劑制備負載胰島素的殼聚糖納米顆粒，并將其分散于膜中；此法制備的口腔膜劑的重量、厚度、pH值、黏膜黏附性均較佳，藥物在納米顆粒和薄膜中可穩定3個月，其釋放受薄膜納米粒子控制。

2.7 靜電紡絲技術

將鹽酸利多卡因和利多卡因堿摻入電紡貼劑中，評估兩種藥物組合物的藥物滲透差異，結果表明，含鹽酸利多卡因的靜電紡絲貼片釋放的利多卡因明顯快于利多卡因基礎貼片，并保留了生物活性。黏膜黏附電紡貼片可用作快速吸收和持續麻醉藥物遞送的載體，以預防或治療口腔疼痛[26]。

2.8 乳化技術

采用自微乳化技術可制備負載維生素D3的薄膜，其中嵌入了自微乳液液滴。此膜劑機械性能較好，厚度166.7 μm，抗拉強度38.45 MPa，伸長率23.38 %，耐折度大于200次；再溶于水后可自發形成微乳液，粒徑為181.2 nm，zeta電位為16.1 mV，崩解時間約18 s[27]。

綜上，越來越多的新型技術用于制備口腔膜劑，這些技術的使用范圍、使用對象、使用條件等不盡相同，如何更高效地利用新型技術制備更優質的口腔膜劑是未來的研究方向之一。

3 小結與展望

口腔膜劑作為一種藥物新型快速釋放制劑，給藥無需飲水送服，特別適合旅行攜帶使用；口腔膜劑可通過口腔黏膜或舌下組織經唾液潤濕迅速崩解溶解隨之快速吸收進入血液循環，特別適用于需要快速起效的急癥，例如暈動病、過敏性疾病的突然發作、支氣管炎或哮喘的突然發作等。口腔膜劑目前上市的藥物雖然不多，但其作為新型制劑在患者人群中有著良好的聲譽和廣闊的市場前景。

近年來隨著矯味掩味技術、納米技術、新型成膜材料及制備工藝的不斷發展，口腔膜劑的可選用藥物范圍得到了進一步擴展。隨著各項研究的深入，口腔膜劑在精神分裂癥、阿爾茨海默病、糖尿病、高血壓、偏頭痛、過敏免疫療法、尼古丁依賴和止痛藥物依賴等領域顯示出其獨特優勢，并可望在疫苗、多肽、蛋白藥物研究方面獲得新突破。