原發性肝癌中醫證型與組織學分型及形態學分型的相關性研究*

蔣銳沅，榮 震，滿婷婷，覃艷春，莫春梅△

1廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧530000；2深圳市寶安純中醫治療醫院

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我國尤其是兩廣地區較為常見而且預后較差的惡性腫瘤。目前在世界范圍內，據估計每年約有60萬人被診斷為原發性肝癌。原發性肝癌已經成為第三位常見的癌癥死亡原因［1］，也是男性第五位常見的惡性腫瘤和女性第七位常見的惡性腫瘤［2］。流行病學調查研究發現，我國肝癌的發病與乙型肝炎病毒感染、黃曲霉毒素、飲水污染及遺傳因素關系密切。盡管目前對PLC的病因研究眾多，但是PLC的發病原因仍未完全得到明確，但現有研究表明，PLC的發病是由于多因素共同參與、肝細胞組織內外環境長期作用下引起的肝細胞異常損傷和再生，肝細胞基因發生改變，進而使肝細胞發生異常分化，導致肝癌的發生［3］。

中醫藥治療原發性肝癌一直有獨特的優勢，尤其是在減輕患者的臨床癥狀、提高生活質量、延長中生存期等方面，并能在一定程度上起到穩定或縮小瘤體的作用，達到解毒增效的目的。但是目前中醫治療PLC存在著許多的主觀性，如辨證分型欠客觀化等，因而不同程度地影響了中醫治療肝癌的效果。目前，肝癌的中醫證型尚未形成統一標準，《中醫內科學》［4］將肝癌分為4種證型，《腫瘤科專病中醫臨床診治》［5］將PLC分為5種證型，而《惡性腫瘤中醫診療指南（2014年版本）》［6］將PLC分為肝郁脾虛證、肝熱血瘀證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證4型。本研究通過采用回顧性研究的方式，采集了327名PLC患者的中醫證型和組織學分型、形態學分型，通過分析其中醫證型和組織學分型、形態學分型之間存在的相互關系，尋求PLC辨證的客觀化依據。

1 資料與方法

1.1 病例來源本次研究所有病例均來源于2014年1月至2019年1月在廣西中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科及肝病科住院治療的372名原發性肝癌患者，其中男219例，女153例；平均年齡（48.34±8.51）歲；病程1～12個月；平均（4.17±1.02）個月。

1.2 納入標準納入：1）符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》［7］中PLC診斷標準，且辨證屬肝郁脾虛證、肝熱血瘀證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證者；2）均為住院患者；3）年齡18～65歲，性別不限；4）依從性好者。

1.3 排除標準排除：1）活動性肝病或轉移性肝癌者；2）合有其他腫瘤者；3）妊娠婦女及哺乳期婦女；4）有其他臟器嚴重原發性疾病者；5）住院期間臨床資料及相關檢查結果欠缺者。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行數據統計分析，等級資料采用秩和檢驗，檢驗水準為α=0.05；兩兩比較采用Bonferroni法，調整檢驗水準為α=0.01。

2 結果

2.1 原發性肝癌患者中醫證型頻數分布肝郁脾 虛 證152例（40.86%）；肝 膽 濕 熱 證69例（18.55%，）肝熱血瘀證72例（19.35%），肝腎陰虛證79例（21.24%）。

2.2 中醫證型與組織學分型肝細胞癌289例，以肝郁脾虛證最為常見；膽管細胞癌45例，以肝膽濕熱證最為常見；混合型肝癌24例，以肝熱血瘀證最為常見；其他組織學分型14例，以肝腎陰虛最為常見。見表1。

2.3 中醫證型與形態學分型彌散型肝癌97例，以肝郁脾虛證最為常見；結節型肝癌123例，以肝郁脾虛證最為常見；塊狀型肝癌84例，以肝熱血瘀證最為常見；小癌型68例，以肝腎陰虛最為常見。見表1。

表1 原發性肝癌患者中醫證型與組織學分型及形態學分型分布關系 例

3 討論

本次研究所收集的病例以肝郁脾虛證患者最多見，其次為肝膽濕熱證和肝腎陰虛證患者，以肝熱血瘀證的患者最為少見。此類情況發生的原因可能與以下因素有關［8］：1）PLC的發病特點。楊小兵［9］研究發現，在PLC患者的4種中醫證型中，肝郁脾虛證多見于肝癌中期且未進行任何系統治療者，其中位生存期也最長；肝腎陰虛證和肝膽濕熱證多見于疾病中、晚期或經過放化療等系統治療后的患者，患者出現一定的代謝功能障礙，進而表現出中醫證型的變化；肝熱血瘀證多見于晚期肝癌患者，疾病進展迅速，臨床癥狀明顯。本次收集病例的證型分布規律，符合肝癌發病特點。2）研究對象來源：本次研究對象來自于住院患者。腫瘤的住院患者多具有以下特點：多經受過腫瘤的綜合治療；綜合治療的效果不佳或治療后復發；極少為相信中醫者或發病之初就選擇中醫者；大部分患者接受過經導管動脈化療栓塞術，而經導管動脈化療栓塞術會導致患者中醫證型變為肝虛脾虛證［10］。本次研究所收集的患者多為肝癌中晚期，故以肝郁脾虛證多見。

目前在PLC患者的臨床診治中，已經開始倡導使用多學科聯合治療模式。而中醫藥作為多學科聯合治療中不可或缺的重要組成部分，在配合放療、化療及分子靶向治療等療法中能夠起到解毒增效的作用。由于目前臨床中對PLC的中醫辨證分型缺乏統一有效的臨床標準，因此臨床中各醫家及組織對此存在一定的爭論。

目前臨床中對PLC的分期采用最多的是與臨床和科研密切相關的BCLC分期。而BCLC分期所依賴的正是以組織學、形態學和影像學為基礎的分期方法。因此采用中醫辨證分型直接與組織學、形態學相結合的辦法，找到其中存在的關聯性能夠在一定程度上增加中醫辨證分型的客觀性和準確性，為提高中醫治療PLC患者的療效提供客觀依據。

本研究發現，PLC患者中，不同的組織學分型和不同的形態學分型分別對應不同的中醫證型。這可能與患者的發病原因關系密切。目前，中醫認為肝癌的發生與患者感受濕熱邪毒、長期飲食不節、嗜酒過度以及七情內傷等因素有關［11］。肝癌的發生主要是由于機體正氣虧虛引起的機體防御功能不足所致。《醫宗必讀·積聚》有“積之成也，正氣不足，而后邪氣距之”的相關論述，說明肝癌的主要病機是正氣虧虛后，邪氣乘襲，蘊結于肝，進而導致肝臟的氣機不暢，血行受阻，痰瘀互結，形成痞塊，化生癌毒，導致PLC發生。因此，正氣不足是PLC發生的首要因素。而正氣不足之后所導致的肝氣郁結，是PLC發生的次要因素。因此在PLC患者中，肝郁脾虛證成為高發證型也是和PLC的病因病機密切相關的。現代人長期熬夜、嗜食辛辣等多種不合理的生活習慣，導致肝腎陰血及陰液不足，而肝臟的生理特性為“體陰而用陽”，當肝臟的陰血及陰液不足時會導致肝臟“用陽”的生理特性功能出現障礙，表現出肝氣郁結和血行受阻等病理特點，進而化生肝癌。此外，肝膽濕熱與氣候濕熱和乙肝病毒的感染關系密切，兩廣地區濕熱的氣候加上PLC患者本身脾胃虛弱，導致患者體內濕氣淤積無法排除體外，加上乙肝病毒等病理性產物的影響導致肝膽濕熱證的出現。而肝腎陰虛證多見于特殊組織學類型的肝癌患者，例如纖維板層型肝癌。此類患者多是由于肝腎陰虛引起的藏血功能失常，進而使得疏布陽氣功能障礙，導致陽氣拂郁，進而化生“怪病”。肝熱血瘀證，主要是由于肝主藏血，膽藏相火，當出現肝臟的疏泄功能失調時，就會表現出氣滯血瘀，加上膽腑作為肝臟的子腑，膽腑所藏的相火無法正常溫煦機體組織，導致此類證型肝癌發生。

在組織學分型與中醫證型的相關性研究中，我們發現，肝細胞癌患者中以肝郁脾虛證最為多見。由于肝細胞癌患者的中醫病機多是由于脾氣虧虛，無力運化濕邪，加上土虛木郁，導致肝氣郁結，血行受阻，使得多種病理性產物在肝臟堆積日久，導致肝細胞的增殖分化發生異常［12］，進而導致肝細胞癌的發生。張效霞等［13］認為，健脾理氣法是治療肝癌的有效方法，并主張通過選用健脾理氣藥和抗癌藥治療肝郁脾虛證肝細胞癌。而臨床中膽管細胞癌的患者以肝膽濕熱證多見。膽作為重要的消化器官，與脾胃關系密切。當脾胃功能受限時，膽汁的疏泄和膽腑生理功能受到影響。因此當脾胃消化功能受限時，濕氣內蘊導致脾胃運化功能異常，進而使得膽汁的疏泄功能也發生異常，導致多種病理性產物蘊結膽腑，促使膽管細胞癌的發生。肝熱血瘀證多見于混合型肝癌患者，肝主藏血，膽藏相火，當出現肝臟的疏泄功能失調時就會表現出氣滯血瘀，加上膽腑作為肝臟的子腑，膽腑所藏的相火無法正常溫煦，導致混合型肝癌的發生。肝腎陰虛證多見于特殊組織學類型的肝癌患者，此類患者由于先天稟賦不足或后天生活失調導致素體腎水不足，無法化生足夠的陽氣，導致陰氣過剩，進而使得“陰成形”的病理表現太過，加上肝癌的陰血和陰津的不足，肝“體陰”功能失調，導致無法正常疏布陽氣，導致特殊類型肝癌患者的產生。

原發性肝癌的形態學類型與中醫證型具有十分密切的關系，在研究中我們發現，不同證型的PLC患者中表現出了不同的形態學特點。其中肝郁脾虛證患者以彌散型肝癌和結節型的形態學特點多見，可能是由于肝郁脾虛的患者由于肝氣郁結于肝臟而表現出的彌散性和結節性的特點，導致多種病理性產物堆積，生成肝癌。而且大部分結節型和彌散型肝癌的患者由于難以做到手術切除，多選擇以動脈化療栓塞術作為首選治療方式，而其使用不同材料栓塞肝動脈的方式會導致肝臟的血行受阻，也可能導致患者證型轉變為肝郁脾虛證［14］。而塊狀型肝癌的患者多以肝熱血瘀證多見，由于肝熱血瘀證的患者表現出肝熱的特點，導致此類患者的腫瘤具有較高的細胞增殖指數（Ki-67）［15］，表現為腫瘤組織的體積較大，出現塊狀型肝癌尤其是巨塊型肝癌。而小癌型肝癌的患者以肝腎陰虛證多見，原因可能由于此類患者以正虛的證候多見，腫瘤組織生長緩慢，腫瘤組織體積小所導致的。

總之，原發性肝癌是機體正氣不足，多種病理產物相互膠著的產物。由于《黃帝內經》有“陽化氣，陰成形”的相關論述，由此可見腫瘤的發生是陽氣不足，不能維持正常的生理活動需要，進而導致陽不化氣，使得陰成形太過的結果。因此在中醫藥治療腫瘤的時候應該重視扶助患者的陽氣，尤其是腎陽與脾陽。脾胃作為后天的氣血生化之源，可以旺氣血，維持陽氣生化之源。雖然肝癌發展到一定的病理階段可以出現瘀血、熱毒、痰邪等多種兼夾證，但是通過辨證地使用活血化瘀、清熱解毒等多種方法，能夠協助陽氣流動，防止“陰成陽形”，因此，顧護陽氣和正氣是PLC治療的根本［16］。

原發性肝癌的中醫辨證分型的客觀化是一個復雜的問題，通過將原發性肝癌與組織學類型和形態學分型有機的結合，能夠在一定程度上提高中醫辨證的客觀性和準確性。從中醫角度而言，組織學類型和形態學類型都是機體內多種病因病機起作用的結果，也是可以用來指導中醫辨證分型的中藥客觀化指標。目前原發性肝癌的中醫辨證分型的客觀化研究仍然處于探索階段，本研究通過對已經發現的相關結果進行分析，提出思路，希望為今后的相關研究提供參考。