N-乙酰半胱氨酸霧化劑對67例AECOPD患者療效的分析

王官橋，馬騰媛，姚義勇，陳俊，鐘昕，黃平富

(1.滁州市中西醫結合醫院 呼吸科，安徽 滁州 239000; 2.蘇州市立醫院 呼吸科，江蘇 蘇州 215008)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種危害中老年人群的主要致死性呼吸系統疾病，呈進行性發展。在“全球疾病負擔研究項目”[1]中提到，2020年COPD將位居全球死亡原因疾病中第三位。我國該疾病的發生率逐年遞增，40歲及以上中國人COPD患病率為13.7%，且年齡越大COPD患病率越高，60歲以上人群COPD患病率超過27%，造成巨大的社會和家庭醫療負擔[2]。在秋冬季因呼吸道感染，慢性炎癥反應增加,COPD易進展為COPD伴急性加重(AECOPD)，是COPD患者住院的最主要原因，且病死率高。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一種巰基化合物。最初人們使用此藥是針對肺部黏液的稀釋和祛除，但有研究[3]表明，NAC在降低AECOPD患者炎癥反應、維持氧化還原平衡、減少氣道黏液分泌及改善肺功能等方面都有著重要的作用。本研究旨在通過對AECOPD患者霧化吸入NAC，觀察其療效，為將來AECOPD患者的進一步優化治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至6月于滁州市中西醫結合醫院呼吸科住院的AECOPD患者，選擇標準采用相關診斷標準(COPD診治指南2013年修訂版)[4]。排除標準：(1) 明顯心功能衰竭或血流動力學不平穩患者；(2) 合 并支氣管擴張、支氣管哮喘或肺結核等其他肺部疾病患者；(3) 有急慢性腎功能不全、肝臟疾病患者；(4) 有精神及意識障礙患者；(5) 有腫瘤或自身免疫性疾病患者；(6) 對NAC過敏患者。

1.2 研究方法

采用隨機數字表法將患者分為對照組和NAC組。兩組患者入院后評估其病情，均參照COPD診治指南2013年修訂版中治療方案如氧療、平喘、祛痰等進行對癥治療。平喘治療使用多索茶堿注射液(200 mg靜脈推注，2次·d-1)，祛痰治療使用鹽酸溴己新注射液(4 mg靜脈滴注，2次·d-1)。NAC組使用吸入用乙酰半胱氨酸溶液(富露施，zambon，意大利)300 mg+生理鹽水20 ml，用文丘里氧驅動進行霧化吸入，2次·d-1。對照組采用同等量生理鹽水相同方式予以霧化吸入。

1.3 觀察指標

(1) 兩組患者一般資料，包括年齡、性別、COPD病程、入院時COPD評估測試(CAT)評分及APACHⅡ評分。(2) 兩組臨床療效對比。(3) 兩組患者治療前后肺功能及動脈血氣分析指標。肺功能指標：1 s用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1% prd)，1 s用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC%)。動脈血氣指標：動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)和氧合指數(氧合指數=動脈氧分壓/吸入氧濃度×100%)。(4) 兩 組治療前后血清中炎癥指標[降鈣素原(PCT)及C-反應蛋白(CRP)]及氧化應激指標[超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)]。(5) 兩組預后(平均住院時間、2個月后復發率、肺部感染率)。(6) 治療1周后咳嗽明顯減少、呼吸困難明顯緩解、肺部哮鳴音明顯減輕或消失為顯效；咳嗽減少、呼吸困難緩解、肺部哮鳴音減輕為有效；仍未改善者為無效。

1.4 統計學處理

應用SPSS 22.0統計軟件處理數據，使用Kolmogorov-Smirnov測試方法進行正態性測試。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用成組設計t檢驗；計數資料用χ2檢驗，等級資料(臨床療效)采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況

本研究共納入符合診斷標準患者67例。其中男39例，女28例；年齡(62.62±7.01)歲，COPD病程(10.01±5.32)年。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組基本資料比較

2.2 兩組臨床療效分析

NAC組顯效率、有效率及總有效率均優于對照組，差異有統計學意義(Z=2.524，P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.3 治療前后肺功能及動脈血氣差值比較

肺功能方面，兩組治療后較治療前均有改善，且NAC組肺功能改善程度優于對照組(P<0.05)。血氣方面，兩組治療前后氧合指數均有上升，治療后NAC組較對照組氧合指數恢復顯著(P<0.05)。兩組患者PaCO2治療前后無明顯改變，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組肺功能及血氣分析差值比較

2.4 治療前后血清炎癥指標及氧化應激指標差值比較

治療前兩組炎癥指標(CRP和PCT)對比差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組炎癥指標均有下降，且NAC組下降更為顯著，差異均有統計學意義(P<0.01)。治療前兩組SOD、MDA無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組SOD均上升，并NAC組SOD較對照組上升幅度大(P<0.01)；兩組MDA較治療前均有下降(P<0.05)，NAC組下降趨勢尤甚(P<0.01)。見表4。

表4 治療前后兩組炎癥指標及氧化應激指標差值比較

2.5 預后

NAC組在平均住院時間、2個月后復發率及肺部感染率方面均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床預后比較

3 討 論

國外有一項研究[5]表明，COPD每一次需要住院治療新的急性加重都會增加未來急性加重風險，每一次新的急性加重都會增加患者死亡率，在第10次住院治療后死亡風險是第一次住院的5倍。COPD的發展可能與肺組織及氣管對有害氣體及顆粒的炎癥反應、氧化應激，蛋白酶和抗蛋白酶失衡，自主神經功能失調，營養不良等密切相關[6]。其中，氧化應激反應和炎癥反應是COPD進展的重要誘因。由于暴露于煙霧等各種氧化劑中，氧化-抗氧化之間的平衡是細胞功能正常的條件，如果失衡則會對自身的肺組織細胞內的脂質、蛋白質產生一系列破壞，從而影響機體的生物學功能[7]。同時，暴露在有害顆粒中，使肺泡上皮細胞產生趨化因子，使各種炎癥介質聚集在肺上皮細胞內。另外，氧化應激也會介導炎癥細胞聚集，加快促炎基因表達。上述病理生理機制最終導致肺氣腫及肺纖維化[8]。因此，AECOPD的抗氧化、抗炎治療是近年來一個研究熱點。

NAC是臨床上常用的一種祛痰藥物，其可通過直接斷裂分解痰液中的二硫鍵，從而降低痰液的黏滯性并促進黏液纖毛的清除。近年來發現NAC是一種抗氧化劑，可用于支氣管哮喘、慢支等呼吸道疾病中，其抗氧化活性很可能是直接的，也可能是間接的(通過補充細胞內谷胱甘肽水平)[9]。谷胱甘肽在細胞防御氧化攻擊、蛋白硫醇氧化還原調節和維持氧化還原內穩態方面具有重要作用，這對于細胞凋亡等過程的正常運作至關重要[10]。在穩定期COPD患者的支氣管肺泡灌洗液中，谷胱甘肽水平增加，而病情惡化時與穩定期相比COPD患者谷胱甘肽水平是降低的，提示增加肺內谷胱甘肽的含量是一種新的治療方式，而NAC可以增加谷胱甘肽在肺內的含量，從而達到治療COPD的效果[11]。COPD患者各級支氣管均受到多種炎癥細胞的浸潤，這些細胞可釋放彈性蛋白酶。應用NAC能減少肺部炎癥細胞的浸潤，抑制彈性蛋白酶的產生，延緩氣道重塑[12]。美國胸科協會/歐洲呼吸學會指南及GOLD指南多次推薦應用NAC治療AECOPD。

本研究通過NAC霧化在AECOPD中的應用，觀察患者肺功能、動脈血氣和炎癥因子、氧化損傷指標以及預后等變化，來評價臨床療效。萬訓等等[13]對100例AECOPD患者回顧性研究中發現，與對照組相比，使用NAC后氧合指數有明顯改善，且在應用6個月后患者的FEV1/FVC%、FEV1% prd也有提高。Zhou等[14]在一項前瞻性研究中對老年COPD患者使用NAC(1 200 mg·d-1)治療，結果顯示其可有效改善肺功能和血氣狀態，增強運動能力，降低氧化應激反應，調節凋亡細胞因子。本研究NAC組治療后自訴癥狀改善，肺功能及血氣指標也較對照組顯著好轉，基本與前述研究一致。聯合檢測CRP及PCT水平，可更好地評估AECOPD病情，指導臨床治療。SOD系體內重要抗氧化酶，反映機體抗氧化能力；MDA則是脂質過氧化產物，間接反映細胞過氧化損傷程度。兩者結合可有效反映機體氧化-抗氧化平衡。本研究發現，AECOPD患者炎癥指標均高于正常值，經治療后NAC組炎癥指標下降更明顯。另外，NAC組SOD較對照組升高，MDA較對照組降低，表明NAC組氧化-抗氧化系統恢復更佳。這與國內外許多研究結果[15-17]類似。

本研究也具有一定的局限性，首先樣本量較少，可能會導致結果的選擇性偏倚，后期須進行大樣本、多中心研究。其次，治療中使用了其他相關祛痰平喘藥物以及臨床醫生方案的個體化對本研究結果的影響未做進一步研究。后期將會繼續收集樣本進行進一步研究。最后，NAC具有一定副作用，本研究未對其進行闡述，考慮其對相關研究指標影響較小。

綜上所述，NAC霧化輔助治療AECOPD患者，可有效改善肺功能及氧合指數，減輕炎癥反應和氧化應激，建議臨床推廣使用。