呼吸機輔助通氣早產兒發生腦室周-腦室內出血的影響因素分析*

雷光霞， 廖春雁， 王鑒

(1.貴州醫科大學 臨床醫學院， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫科大學附屬醫院 超聲中心， 貴州 貴陽 550004； 3.貴州醫科大學附屬醫院 新生兒科， 貴州 貴陽 550004)

早產兒由于腦室周圍特殊的解剖生理特點，易發生腦室周圍-腦室內出血(periventricular-intraventricular hemorrhage,PIVH)。PIVH根據頭顱超聲表現由輕到重分為4度[1](Ⅰ～Ⅳ度)，PIVH可導致腦積水、腦癱及視聽障礙等嚴重后遺癥發生[2]，患兒因神經系統、心血管系統、肌肉骨骼系統及眼科等疾病患病率增加而導致12 歲以前住院時間延長[3]，因此PIVH對早產兒生活質量及預后有深遠的影響。針對國內25個新生兒重癥監護室2015—2016年收治早產兒的調查研究顯示，PIVH仍是早產兒的主要并發癥之一[4]，一旦發生PIVH，尚無有效止血方法，因此預防顯得尤為重要。呼吸機輔助通氣的早產兒所處的環境極為復雜，故更需警惕PIVH發生。本研究通過對早產兒圍生期資料、生后呼吸機輔助通氣情況、血氣分析資料及實驗室檢查結果進行分析，探討影響呼吸機輔助通氣的早產兒PIVH發生的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年接受呼吸機輔助通氣并于生后1周內行頭顱超聲檢查的早產兒145 例，研究獲醫院倫理委員會批準[2020倫審第(278-01)號]。納入標準：(1)本院分娩，新生兒出生后由產房直接轉入新生兒科；(2)胎齡<37周；(3)住院期間接受呼吸機輔助通氣(有創或無創)；(4)生后1周內進行頭顱超聲檢查。排除標準：(1)住院1周內死亡或放棄治療；(2)嚴重畸形；(3)72 h內未查血氣及血氣資料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1圍生期資料[5-6]包括胎齡、出生體質量、性別、娠期高血壓、產前激素治療、宮內窘迫以及新生兒窒息等情況。

1.2.2新生兒資料 (1)合并癥[5, 7-9]，宮內感染(所有類型的宮內感染)、貧血、凝血功能異常(APTT延長超過相應胎齡參考值)、低血壓、新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)；(2)呼吸機通氣相關資料[10-11]，包括通氣開始時間(生后72 h內或72 h后)、通氣時長、是否氣管插管、氣管插管次數；(3)血氣資料[12-13]，代謝性酸中毒[pH<7.2或堿剩余(base excess，BE) <-6 mmol/L]、生后72 h內PaCO2最高值>60 mmHg或生后72 h內PaCO2最低值<30 mmHg。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 早產兒胎齡、出生體質量、有創通氣率和PIVH發生率

145例早產兒胎齡27+1～36+4周、平均(32.230±2.501)周，出生體質量890～3 200 g、平均(1 740±441)g，有創通氣率37.9%(55/145)，PIVH發生率55.9%(81/145)。

2.2 無創通氣早產兒資料分析

無創通氣早產兒90 例，胎齡29～36+4周、平均(32.811±1.665)周，出生1 080～3 200 g、平均(1 841±408)g，均于生后72 h內行無創通氣，其中PIVH組43例，非PIVH組47 例，PIVH發生率為47.8%(43/90)。

2.2.1無創通氣早產兒資料單因素分析 PIVH組平均胎齡小于非PIVH組，通氣時長長于非PIVH組，差異有統計學意義(P<0.05)；PIVH組與非PIVH組新生兒出生體質量比較，差異無統計學意義(P>0.05)；PIVH組代謝性酸中毒發生率高于非PIVH組，差異有統計學意義(P<0.05)；PIVH組與非PIVH組新生兒性別、產前激素足療程、娠期高血壓、宮內窘迫、新生兒窒息、宮內感染、貧血、凝血功能異常、低血壓、RDS、氣管插管、生后72 h內PaCO2>60 mmHg及生后72 h內PaCO2<30 mmHg比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1和表2。

表1 無創呼吸機輔助通氣早產兒發生PIVH的計量資料單因素分析Tab.1 Univariate analysis of factors of PIVH in preterm infants with noninvasive ventilation

表2 無創呼吸機輔助通氣早產兒發生PIVH的計數資料單因素分析Tab.2 Univariate analysis of enumeration data that may cause PIVH in preterm infants with noninvasive ventilation

2.2.2無創通氣早產兒資料多因素分析 多因素分析結果顯示，代謝性酸中毒與無創呼吸機輔助通氣早產兒與發生PIVH呈正相關(OR=2.687，P<0.05)。見表3。

表3 無創呼吸機輔助通氣早產兒發生PIVH的多因素分析Tab.3 Multi-factor analysis of PIVH in preterm infants with non-invasive ventilation

2.3 有創通氣早產兒資料分析

有創呼吸機通氣治療的早產兒55例，胎齡27+1～36+4周、平均(31.278±2.271)周，出生體質量890～3 160 g，M(Q1,Q3)為1 450(1 250,1 810)g。根據頭顱超聲分為，PIVH組38 例，非PIVH組17 例，PIVH發生率為69.1%(38/55)。

2.3.1有創通氣早產兒資料單因素分析 PIVH組通氣時長長于非PIVH組，氣管插管次數多于非PIVH組，差異有統計學意義(P<0.05)；PIVH組與非PIVH組胎齡及體質量比較，差異無統計學意義(P≥0.05)；PIVH組生后72 h內有創通氣率高于非PIVH組，差異有統計學意義(P<0.05)；PIVH組與非PIVH組性別、產前激素足療程、妊娠期高血壓、宮內窘迫、新生兒窒息、宮內感染、貧血、凝血功能異常、低血壓、RDS、代謝性酸中毒、生后72 h內PaCO2>60 mmHg以及生后72 h內PaCO2最低值<30 mmHg比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4和表5。

表4 有創通氣早產兒發生PIVH的計量資料單因素分析Tab.4 Univariate analysis of measurement data of PIVH in preterm infants with invasive ventilation

表5 有創通氣早產兒發生PIVH的計數資料的單因素分析Tab.5 Univariate analysis of enumeration data of PIVH in preterm infants with invasive ventilation

2.3.2有創通氣早產兒多因素分析 多因素分析結果顯示，生后72 h內有創呼吸機通氣、有創通氣時長與有創呼吸機輔助通氣早產兒發生PIVH呈正相關(OR=5.990,P<0.05)。見表6。

表6 有創通氣早產兒PIVH的多因素分析Tab.6 Multivariate analysis of PIVH in preterm infants with invasive ventilation

3 討論

早產兒發生PIVH的解剖基礎是腦室周圍生發基質的殘留。生發基質是腦神經母細胞及膠質細胞的發源地，該組織毛細血管豐富，且多由一層內皮細胞構成，基底膜不連續且纖維連接蛋白含量少，血管外周覆蓋細胞少，因此血管通透性強；血管外結締組織少，缺乏支撐；動脈源自大腦中動脈，血供豐富，靜脈則以U型匯聚于Ganlen靜脈，走行迂曲；血管內皮線粒體含量豐富，氧耗大，易受缺氧影響。因生發基質上述特征，任何可造成腦血流及顱內壓變化、導致缺氧的因素都可促進早產兒發生PIVH[14]。

有呼吸機治療需求的早產兒，多有缺氧、內環境紊亂，故更易發生PIVH。且呼吸機輔助通氣通氣過程中，常需氣管插管、氣管內灌洗、吸引等侵入性操作，此類操作可導致心率、氧飽和度及血流動力學等一系列變化從而促進PIVH的發生。但呼吸機輔助通氣是危重早產兒不可避免的治療手段，因此在治療的過程中，需警惕PIVH的誘發因素，并加以預防[15]。

代謝性酸中毒在既往的研究中被認為是早產兒發生PIVH的重要危險因素之一，原因首先是因為代謝性酸中毒和缺氧及高碳酸血癥一樣，可導致腦血管自主調節功能受損，使腦血流呈被動擴張狀態，在體循環發生波動時不能有效的調節腦灌注量，很大程度的促進了PIVH的發生[16]。其次，嚴重的代謝性酸中毒可損傷血管內皮，增加生發基質血管通透性而增加其出血的風險。此外，也有研究認為嚴重代謝酸中毒可阻礙血小板聚集而影響止血過程[17]。本組數據顯示，在多因素分析中調整了胎齡等因素的影響后顯示，代謝酸中毒(pH<7.2，BE<-7.0 mmol/L)是無創呼吸機輔助通氣早產兒發生PIVH的主要危險因素，這一結論與既往研究結果相符。Lee等[13]的研究發現代謝酸中毒與早產兒發生PIVH相關(OR=6.94，95%CI為1.12～43.23)。近期對3 401例早產兒的研究顯示，pH、BE都可預測PIVH的發生，pH<7.1或BE<-12 mEq/L均與嚴重PIVH發生相關，且相較于pH，BE對于嚴重PIVH預測作用更強[17]。也有研究認為，NaHCO3糾酸治療可能與PIVH發生相關，而這種相關性可能是因為糾酸治療導致循環血量迅速增加而間接引起腦血流動力學的改變所致[18]。因此在臨床工作中，特別對于呼吸機治療的早產兒，應合理監測血氣、避免嚴重酸堿平衡紊亂的發生，減少對快速糾酸治療的需求。

值得注意的是，在既往的研究中顯示，氣管插管、特別是在生后早期未經鎮靜的情況下進行氣管插，可導致缺氧、心率變化等一系列改變，認為是促進早產兒PIVH發生的重要因素[11]。在本組數據無創通氣的90 例早產兒中，13 例早產兒在生后3 d內進行了1～3 次氣管插管，目的是補充肺表面活性物質，而本組數據并未顯示氣管插管和無創呼吸機治療的早產兒發生PIVH存在相關性，這可能與早期補充PS可改善患兒肺部通氣及換氣功能，減少缺氧、酸中毒等可促進PIVH發生的因素相關。盡管如此，對于RDS的治療，有更好的選擇，目前較提倡低侵入性肺表面活性物質治療技術(less invasive surfactant administration,LISA)聯合持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)，所謂LISA即通過細小導管給予肺表面活性物質治療，從而既能減少氣管插管所導致的呼吸、心率及顱內壓等的改變，又能補充肺表面活性物質、增加CPAP輔助通氣的成功率、減少對有創機械通氣的需求，因此能有效減少早產兒PIVH及支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)等并發癥的風險[19];在王波等[20]研究中，通過對28～32 周患RDS的早產兒使用LISA技術后，PIVH發生率顯著降低(26.1%～10.9%，P<0.05)。除了早期氣管插管的影響，還因為氣管導管的存在，阻礙氣道排出分泌物，因此常需要氣管內吸引及灌洗，而吸引和灌洗的過程不僅可導缺氧，也可以導致心率及腦血流動力學變化而促進PIVH的發生。另外，有創機械通氣可導致胸內壓增加而影響頭部靜脈回流也可能是促進PIVH發生的原因[10]。本組數據顯示，55 例在住院期間曾接受有創呼吸機輔助通氣治療的早產兒中，單因素分析顯示PIVH組在生后72 h內有創通氣率高于無PIVH組(P<0.05)，多因素Logistic逐步回歸分析顯示，生后72 h內有創通氣治療是促進有創通氣早產兒發生PIVH的主要危險因素，且有創通氣時間與PIVH發生呈正相關(OR=1.127,P<0.05)，有創通氣延長1 d，PIVH的風險增加至1.127 倍。這一結論與Aly等[10]的結論相符，該研究通過對早產兒生后產房內有創機械通氣及3 d內有創機械通氣的情況進行分析，發現早期有創機械通氣與早產兒PIVH發生相關，且與生后3 d內有創機械通氣的累計時間呈正相關。在近期的研究中，He等[21]對615 例極低出生體質量兒進行研究，發現有創機械通氣與生后5 d內發生嚴重的PIVH相關 (OR= 4.65,95%CI為1.03～21.14)，2019年中國新生兒重癥監護室協作性質量改進研究協作組關于極低和超低出生體質量兒PIVH的研究[22]認為，生后一周內進行有創機械通氣，是導致嚴重PIVH發生的重要原因(OR=2.093,95%CI為1.724～2.541)，Helwich等[23]的研究則發現導致RDS患者PIVH風險增加最主要的原因是有創機械通氣(OR=2.90,95%CI為2.07～4.07)。盧嘉儀等[24]則認為機械通氣超過7 d，是早產兒發生PIVH的獨立危險因素。之所以強調早期有創機械通氣的影響，是因為早產兒生后3 d、甚至1 周內是影響神經系統預后的關鍵時期，因為90%的PIVH發生在生后3 d內，20%～40%的PIVH患者在生后1 周腦室擴張、顱內出血加重[18]。

因此，減少早產兒生后早期有創呼吸機輔助通氣治療，縮短有創呼吸機輔助通氣的時間十分重要。RDS是早產兒呼吸機輔助通氣治療的常見病因，如前所述，對于生后患RDS的患兒，早期PS治療可增加CPAP治療成功率，降低早期有創呼吸機輔助通氣的需求。產前激素治療也可促進生發基質毛細血管成熟，研究證明產前激素治療可以減少PIVH的發生[25]。本組數據未能顯示產前激素治療與PIVH發生的相關性，可能是因為在呼吸機輔助通氣的早產兒中，產前激素療程完成率較低導致。另外，本組數據并未顯示代謝性酸中毒和有創呼吸機輔助通氣早產兒發生PIVH之間存在相關性，這可能與有創通氣的早產兒多有嚴重的缺氧及酸中毒，且本組數據有創通氣的早產兒數據相對較少有關。

綜上所述，代謝性酸中是導致無創呼吸機輔助通氣早產兒發生顱內出血的重要原因，因此應注意監測血氣，維持酸堿平衡，避免嚴重代謝性酸中毒的發生。生后72 h內有創呼吸機輔助通氣治療是促進有創呼吸機的早產兒發生PIVH的主要危險因素，且與治療時長呈正相關。因此，應盡量避免早產兒早期有創通氣，對于早產不可避免的孕婦，在分娩前盡量完成激素治療，對于發生RDS者，盡早使用肺表面活性物質以減少對有創呼吸機治療的需求；對于有創呼吸機治療的早產兒，應實時評估、及早下機，避免不必要的有創通氣。