小兒咳嗽用藥規律研究

杜琳麟， 汪永紅， 和婧偉

咳嗽是兒童最常見的就診原因之一[1]。它既是一種獨立性疾病，又是多種呼吸道疾病的一個癥狀。中醫學對咳嗽的定義，是指肺失宣降，肺氣上逆作聲，咳吐痰液而言[2]。有聲無痰為咳，有痰無聲為嗽，有痰有聲謂之咳嗽。由于小兒臟腑嬌嫩，易感外邪，致肺氣失宣，故而咳嗽發病率更高。對于咳嗽的分類，西醫學根據病程的長短有急性咳嗽、慢性咳嗽之分，中醫學根據其病因分為外感咳嗽、內傷咳嗽兩類。下文所討論的“咳嗽”是指以咳嗽為主訴，并不拘泥于外感內傷或急性慢性。

汪永紅主任師從全國名老中醫藥專家、中西醫結合大家時毓民教授，同時為中醫兒科鼻祖董廷瑤先生弟子王霞芳教授的學術經驗繼承人，得兩位名師的親傳，博采眾長，醫術精湛，擅長兒科常見疾病的中醫診治，對呼吸系統疾病的治療積累了豐富的臨床經驗，療效顯著。筆者有幸跟隨汪主任學習，通過整理跟師期間醫案，認為汪主任治療小兒咳嗽頗具特色，遂運用“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件，通過數據挖掘法作相關分析，現簡述如下。

1 資料與方法

1.1 處方來源 選取2019年4～10月汪永紅主任在復旦大學附屬兒科醫院中醫科咳嗽專家門診接診的患兒病案。入選病例資料完整，符合《中醫病證診斷療效標準》中“咳嗽”的診斷標準[3]，排除因支氣管異物、氣道狹窄畸形等其他疾病導致咳嗽的病例，篩選相關處方共計301首。

1.2 分析軟件 “中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件，由中國中醫科學院中藥研究所提供。本軟件以方劑分析為突破點，集成關聯規則分析、復雜系統熵聚類、無監督的熵層次聚類等數據挖掘方法，可實現“數據錄入→數據管理→數據查詢→數據分析→結果輸出→網絡可視化展示”等功能[4]。

1.3 處方的錄入與審核 將篩選后的方劑錄入“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”。為減少錄入過程中可能出現的人為失誤，在完成錄入后，由雙人負責數據審核，以確保數據的準確性，從而為數據挖掘結果的可靠性提供保障。

1.4 數據分析 主要通過該軟件“數據分析”模塊中的“方劑分析”功能，進行用藥規律挖掘。(1)提取數據源：在“中醫診斷”項中輸入“咳嗽”，提取出汪主任治療咳嗽的全部方劑。(2)組方用藥頻次分析：導出處方中出現的所有中藥頻次，并按照從大到小的順序進行排序。(3)組方用藥規律分析：將“支持度個數”(藥物組合在所選方劑中出現的頻次)設為182(支持度約60%)，“置信度”(當A藥物出現，B藥物出現的概率)設為0.97，并按照置信度值從大到小進行排序，利用“規則分析”功能分析相關藥物組合規則。(4)新藥組合和新方分析：設置相關度為5，懲罰度為2，進行聚類分析，然后利用“提取組合”功能，發現新藥組合和新組方(核心算法是復雜系統熵聚類分析和無監督的熵層次聚類分析)，并實現網絡可視化展示。

2 結果

2.1 頻次統計 通過對301首處方藥物的“頻次統計”，100味中藥按頻次從高到低排序，其中使用頻次在30次及以上的中藥有26味，提示汪主任治療小兒咳嗽最常用的中藥為黃芩、杏仁、陳皮、制半夏等，見表1。

2.2 基于關聯規則分析用藥規律 “關聯規則”是指當出現“→”左側的藥物時，出現右側藥物的概率。根據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取出數據的預讀，在軟件“組方規律分析”中，將支持度個數設為182(支持度為60%)，置信度設為0.97，對出現頻次≥182的藥物組合進行“規則分析”，結果見表2。得出汪主任治療小兒咳嗽處方中最常用的藥物為黃芩、杏仁、陳皮、制半夏、蟬蛻、款冬花、茯苓、桑白皮、炒白術，常用藥物間網絡展示見圖1。

圖1 治療小兒咳嗽常用藥物關聯規則網絡展示圖

表2 治療小兒咳嗽常用藥物關聯性分析(支持度182，置信度0.97)

2.3 基于熵聚類分析潛在核心藥物組合和潛在新方 在聚類分析前，先設置相關度為5，懲罰度為2，然后通過軟件集成的熵聚類算法提取相關組合，挖掘汪主任治療小兒咳嗽的潛在核心藥物組合8組、潛在新處方4個，見表3、表4，其中4個潛在新處方的可視化網絡展示見圖2。

表3 治療小兒咳嗽潛在核心藥物組合

表4 治療小兒咳嗽潛在新方

圖2 治療小兒咳嗽潛在新方網絡展示圖

3 討論

古醫籍對兒童咳嗽的記載，首見于《諸病源候論·嗽候》:“嗽者，由于風寒傷于肺也。肺主氣，候皮毛，而俞在背。小兒解脫，風寒傷皮毛，故由肺俞入傷肺，肺感微寒，即嗽也。”小兒為稚陰稚陽之體，臟腑柔弱，易感外邪，或因濕食生痰，極易導致咳嗽的發生。本文通過數據挖掘法來探討汪主任治療小兒咳嗽的用藥規律，總結診治經驗。

3.1 小兒咳嗽治療常用藥物分析 首先，通過對301首處方藥物頻數統計后，得出汪永紅主任治療小兒咳嗽最常用的九味藥依次為：黃芩、杏仁、陳皮、制半夏、蟬蛻、款冬花、茯苓、桑白皮、炒白術。這些藥物大多具有清肺止咳、健脾化痰等功效。其次，從藥物關聯規則網絡展示圖可以看出，汪主任治療小兒咳嗽的核心組方愈加明確，即以黃芩、桑白皮、杏仁、款冬花等清肺止咳化痰之藥，加上茯苓、炒白術、陳皮、制半夏等健脾理氣祛濕之藥，并配以蟬蛻這一祛風解痙之藥而成。伍用蟬蛻這一解表藥治療咳嗽，是因汪主任認為很大一部分患兒往往由于外感引動伏風，肺失清宣所致。另外，根據現代藥理研究提示蟬蛻亦有抗炎、鎮咳祛痰平喘等作用[5]。結合常用藥物使用頻次及關聯分析網絡圖對核心處方作進一步剖析：(1)頻次最高四味藥為黃芩、杏仁、陳皮、制半夏：其中黃芩苦、寒，歸肺、胃、膽、大腸經，善清肺火，主治肺熱咳嗽；杏仁苦、微溫，入肺與大腸經，有降氣止咳平喘之功，為治咳喘之要藥；陳皮味苦、辛，性溫，歸肺、脾經，功能理氣健脾、燥濕化痰；制半夏味辛，性溫，歸脾、胃、肺經，有燥濕化痰之功；黃芩與杏仁相伍，清肺與宣肺并舉，陳皮與制半夏相伍，健脾的同時加強化痰之功，四藥共為君藥，“肺脾同治”，有清肺止咳、健脾化痰之功。(2)款冬花、蟬蛻、茯苓亦為使用頻率較高的藥物：其中款冬花味辛、微苦，性溫，歸肺經，有潤肺止咳化痰之效，可治各種新久咳嗽；蟬蛻味甘，性寒，歸肺、肝經，功能疏散風熱，解痙止咳；茯苓味甘、淡，性平，主入心、脾、腎經，功能健脾滲濕，三藥相合，止咳、疏風、健脾共舉，亦將“肺脾同治”之理蘊于其中，與君藥相伍，使得痰濁得化，咳喘自平。另外，該處方中陳皮、制半夏、茯苓三藥亦為祛痰飲之名方二陳湯的主藥，亦是表明了汪主任臨證治療小兒咳嗽時尤其注重祛除體內痰濁。(3)核心處方中另兩味藥桑白皮、炒白術使用頻次也較高：其中桑白皮味甘，性寒，歸肺經，有瀉肺平喘之功，善治肺熱咳喘；炒白術味甘，性溫，歸脾、胃經，有補氣健脾之功，兩藥相合，佐助君藥止咳、健脾之力，以達“肺脾同治，培土生金”之效。通過核心處方的方解分析我們可得出：全方寒溫同用，諸藥相制相合，相輔相成，止咳化痰的同時尤其注重健脾祛濕，既可清“儲痰之器”又能治“生痰之源”，使得痰邪自除，咳嗽易愈。若用之得當，則效如桴鼓。

3.2 治療小兒咳嗽新方聚類分析 通過熵層次聚類挖掘得到汪主任治療小兒咳嗽的8個潛在藥物組合，根據藥物功效將它們歸納為5類：(1)宣肺利咽健脾類：桔梗、牛蒡子配伍炒白術；(2)健脾補氣利濕類：炒白術、太子參配伍茯苓；(3)潤肺止咳化痰類：百部、枇杷葉配伍桑白皮，百部、僵蠶配伍萊菔子；(4)疏風解表止咳類：白芷、枇杷葉配伍桑白皮，蟬蛻、僵蠶配伍萊菔子；(5)理氣化痰活血類：陳皮、制半夏配伍丹皮或麥冬。同時對8個新藥物組合，在復雜系統的熵聚類法分析基礎上，再基于熵層次聚類法分析得到4個治療小兒咳嗽的新處方，并對新處方功效進行分析解讀：(1)桔梗、牛蒡子、炒白術、茯苓、太子參：有利咽止咳、補氣健脾之功；(2)白芷、枇杷葉、百部、桑白皮：有解表通竅、清肺止咳之功；(3)蟬蛻、僵蠶、萊菔子、百部：有祛風清熱、化痰止咳之功；(4)陳皮、制半夏、麥冬、牡丹皮：有理氣化痰、涼血清熱之功。根據4個新處方組方規律，可得出汪主任臨證治療小兒咳嗽加減常用藥方：對于咳嗽伴有咽紅腫痛兼脾氣虛弱之象如納谷不馨、大便不調等癥可加用處方1藥物；對于鼻塞涕堵、咳嗽痰多患兒可加用處方2藥物；對于咯痰不暢伴有風熱表證如發熱、咽痛可加用處方3藥物；對于咳嗽咳痰兼有血熱之象如鼻衄、紫癜患兒可加用處方4藥物。這些新處方可為日后臨床治療小兒咳嗽提供新的組方思路和用藥參考。

3.3 小兒咳嗽療法的源流探索 汪永紅主任對小兒咳嗽辨治思路在繼承時毓民教授、王霞芳教授兩位前輩學術經驗的基礎上又結合當今環境因素的變化做了進一步發揮。對于小兒咳嗽的發病，汪主任繼承了時毓民教授的“內外因致病論”思想，即肺氣不足、脾氣虛弱是其發病的內因，外邪侵襲是發病的外因[6]，認為小兒咳嗽病位主要在肺、脾兩臟，病因病機則是由“肺脾同病，外邪襲肺”所致。《幼幼集成·咳嗽證治》云:“凡有聲無痰謂之咳，肺氣傷也;有痰無聲謂之嗽，脾濕動也;有痰有聲謂之咳嗽，初傷于肺，繼動脾濕也”，亦是表明咳嗽的發生與肺、脾兩臟功能失調密切相關。小兒為稚陰稚陽之體，臟腑柔弱，肺常虛、脾常不足，肺衛不足則易感外邪，外邪襲肺，肺失宣肅則發咳嗽；脾為后天之本，若家長護理不當或小兒年幼乳食不知自節，易致積滯內停，則脾失健運，蘊濕生痰，上逆于肺，亦可導致咳嗽。另外，汪主任又提出“痰”為兒童咳嗽的主要病理因素，無論是外感或內傷咳嗽，都是由于伏痰遇感引發，痰隨氣升，壅塞氣道，肺失宣發所致。汪主任結合現代環境因素，例如隨著當今生活水平的提高，家長喂養上常給予高蛋白、高糖飲食，超過小兒脾胃運化功能，極易導致痰濕內生；又加之兒童體質因素，因小兒體稟少陽，部分患兒痰邪郁久極易化熱，故認為痰濕咳嗽、痰熱咳嗽是小兒咳嗽臨床最常見證型，這與國內諸多學者研究相符[7-9]。而這兩型的共同病機為“痰濁內阻”，故治療小兒咳嗽當以“祛痰”為要。“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，因此從臟腑論治咳嗽當從肺、脾兩臟入手。根據痰濁這一病機產生機制，對小兒咳嗽的治則她推崇王霞芳教授的“肺脾同治論”[10]，并以定喘湯、止嗽散、二陳湯三方加減制定出治療小兒咳嗽基礎方，正是由前文所述九味常用藥物加上潛在核心處方中頻率出現較高的百部組成，即黃芩、桑白皮、杏仁、款冬花、百部、陳皮、制半夏、茯苓、炒白術、蟬蛻。取定喘湯之兩味臣藥黃芩配伍桑白皮清肺化痰，加上定喘湯另外兩味主藥杏仁、款冬花，配以止嗽散之君藥百部，加強該方止咳祛痰之功，方中陳皮、制半夏、茯苓三藥源于二陳湯之配伍，加上補氣健脾之炒白術，四藥相合，溫化痰飲，理氣健脾，可杜“生痰之源”，再輔以蟬蛻一藥解表祛風，使肺衛得宣，咳嗽自止。縱觀全方配伍，寒溫得當，有清有補，治肺與健脾并舉，而達咳止痰化之功。

4 結語

運用數據挖掘法整理總結及分析提煉中醫專家臨床經驗及學術思想是近年來使用極為廣泛的技術手段之一。本研究選擇“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件，基于關聯規則和聚類算法等分析汪永紅主任治療小兒咳嗽的組方用藥規律，是她運用中醫藥治療小兒咳嗽學術經驗的直接體現。通過該軟件對汪主任用藥規律的數據挖掘，獲得了既往傳統醫案整理時無法得到的新信息與知識點，為進一步學習、傳承與挖掘中醫藥專家學術經驗提供了良好平臺。不過該研究方法亦具有其局限性[11]，此軟件的數據結果需要在跟師學習過程中結合中醫藥理論，并在實踐過程中綜合分析后再加以評價。