陳其華論治正虛邪盛前列腺癌遣方用藥規律及相關機制初探

劉德果，李姿蓉，胡金輝，陳其華*，徐文靜，趙 姣

（1.湖南中醫藥大學，長沙 410000；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，長沙 410008）

前列腺癌是男性泌尿系統最常見的惡性腫瘤[1-3]。較長時間的去勢治療易致本病轉化為激素非依賴性前列腺癌，同時易出現各類臨床不良反應且易復發，極大程度上影響了患者生存質量，但現階段并無確切有效的治療手段[4]。中醫古籍并無本病的記載，但根據其臨床表現及病機可歸于中醫“癥瘕”“癃閉”“尿血”等范疇[5]。研究[6]表明，中醫藥在改善前列腺癌患者臨床癥狀、調控其精神心理狀態等方面具有明顯的療效。陳其華教授為全國名中醫、湖南中醫藥大學第一附屬醫院主任醫師、中醫外科學科帶頭人、湖南省中醫男科臨床醫學研究中心主任，熟諳經旨，注重前列腺癌治療過程中的邪正盛衰，靈活使用“扶正祛邪”或“攻守兼備”的治療原則，認為前列腺癌多為本虛標實之證，正虛邪盛型是其最重要的辨證分型。本研究對陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的處方加以整理，在數據分類、清洗的前提下運用層次、迭代兩種聚類分析方法對其治療本病處方進行數據挖掘，以期總結陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的臨床遣方用藥規律，并初步探索其相關機制。

1 資料與方法

1.1 資料收集 選取2017 年10 月－2019 年12 月陳其華教授于湖南中醫藥大學第一附屬醫院國醫堂專家門診治療前列腺癌處方共337 首，所收集處方的病例前列腺癌穿刺病理結果均符合前列腺癌，辨證分型均為正虛邪盛型。同時將納入病例的病理結果拍照留存以備復核。本研究納入的337 首治療前列腺癌的門診處方中，患者年齡56 ～87 歲，中位年齡69.5 歲。

1.2 處方錄入與建立數據庫 處方錄入與建立數據庫首先為剔除錯誤、重復及雜糅數據，并對處方中的藥物名稱進行規范。因在臨床處方時會使用到藥物的故名、炮制名以及別名，為避免因名稱的差異導致結果誤差，因此在雙人核對進行排誤后，對陳其華治療前列腺癌的處方藥物名稱進行規范化處理。參考《中國藥典》（2010 年版）[7]中的標準藥物名稱，以周禎祥主編的全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中藥學》第10 版[8]作為補充，對陳其華治療前列腺癌的處方藥物名稱、功效、四氣五味、歸經等線性資料整理備用。

1.3 數據分析 本研究對陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方藥物的聚類分析均由Spss Statistic 22.0 軟件完成。

1.3.1 聚類變量與聚類因子的確定 在本研究中，共設置3 個聚類變量，分別是“藥物用量”“使用頻次”以及“配伍權重”，聚類因子是陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方中所涉及的藥物，共94 味，將每味藥物均歸類為一系列有意義的因子集，最終獲得簡潔分析對象的效果[9]。

1.3.2 數據清洗 亦稱為數據規范化處理，將1.2 步驟建立的數據庫中藥物進行相關性篩選，符合要求的數據歸入聚類分析數據集[10]。

1.3.3 生成樣本空間 將經數據清洗后獲得的數據生成聚類分析的樣本空間。

1.3.4 計算相似性測度 相似性測度步驟主要目的為判定各因子間的親疏相關性，基于計算出的親疏相關性對各因子進行分類[11]。

把陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方中的94 種藥物視作94 個因子，將各因子視為三維空間里的某個點，在三維空間里界定點和點之間的距離，距離越近，其相關性越高，在聚類分析時歸為一類的可能性更大。具體公式為：

其中，dij表示因子i 與因子j 之間的距離，χik表示第i 個因子在第k 個變量上的值。

1.3.5 聚類分析方法

1.3.5.1 層次聚類分析 第一步將各聚類因子視為一類，同時將距離最近的2 類進行合并，然后重復計算各類之間的距離，再次將距離最近的2 類進行合并，每進行一次計算則減少一類，最終將所有聚類因子歸為一類[12]。

1.3.5.2 迭代聚類分析 把層次聚類分析的結果作為初始聚類中心，進一步完成迭代聚類分析，以此保障研究結果的準確性及可靠性。

2 結果

經聚類分析后，陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方中的94 種藥物共聚為2 類。

第一類共16 味藥物，分別為黃芪、鹿角膠、鱉甲、肉蓯蓉、肉桂、補骨脂、熟地黃、半枝蓮、半夏、柴胡、人參、骨碎補、土茯苓、當歸、白術、莪術，其中第一類中的“用量比重”“使用頻次”“配伍權重”等指標均具有顯著優勢；第二類共78 味藥物。雖然高頻藥物僅為16 味，但藥物功效涵蓋溫中散寒、燥濕健脾、活血祛瘀、化痰散結、清熱解毒、疏肝理氣、滋陰養血、利水滲濕等眾多分類，足見陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的“整體調治、扶正祛邪”原則；第二類中的78 味藥物則多為輔助藥物，基于患者的陰陽氣血盛衰，“以通為用”，隨證治之。

第一類藥物以顯著的優勢成為陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的君藥及臣藥，第二類藥物則多以加強君藥及臣藥的功效，或作為方劑中的佐藥或使藥使用。本研究獲得的兩類藥物經陳其華親自查驗，認為符合其論治正虛邪盛型前列腺癌的組方特色。

3 討論

陳其華從事前列腺癌的中西醫結合診療及基礎研究近40年，其論治前列腺癌的學術思想，遠宗《內經》，近承明清，吸收歷代典籍精粹，通今博古，頗具創新，對前列腺癌的發生發展、病因病機等具有較為獨到的見解[13]。陳其華認為，前列腺癌病在男性之精竅，與腎、脾、肝等臟密切相關，脾腎虛衰，陰陽失調為發病之因，情志飲食傷及臟腑為起病之源，瘀毒久積、邪郁下焦為致病之標。以“扶正祛邪、溫陽化氣”治療原則指導前列腺癌的治療，同時兼顧患者陰陽氣血的盛衰，輔之以燥濕健脾、活血祛瘀、化痰散結等治法，隨證治之、病證結合、標本同治，體現了“病證結合”原則，亦符合了《靈樞·百病始生》對惡性腫瘤發生的病機論述：“積之始生，得寒乃生”，以及明代張介賓對惡性腫瘤治療的相關論述：“凡積聚之治……然欲總其要，不過四法，曰攻，曰消，曰散，曰補，四者而已”。

3.1 陳其華治療前列腺癌的整體用藥規律

3.1.1 高頻中藥是陳其華論治正虛邪盛前列腺癌學術思想的重現 本研究中，在錄入數據庫的337 首方劑中共出現藥物97 味，從側面印證了前列腺癌疾病的難治性及其病因病機的復雜性，以及采用大方大法應對前列腺癌復發及進展的必要性。陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方中高頻藥物共有16 味，相對較為集中，提示其使用藥物雖因辨證或疾病階段不同而有所差異，但其治療原則卻相對一致。陳其華善用“八綱”辨證以察患者陰陽氣血之盛衰，在確定治法治則時始終強調邪正盛衰的關系，并基于此調整“扶正”與“祛邪”藥物的比例，這是陳其華治療前列腺癌用藥的基本思路。陳其華認為，正氣不足貫穿于前列腺癌發生、發展的全過程，“扶正”是中醫藥治療前列腺癌的基礎，臨床應聯系前列腺癌的發病形式、病程階段以及兼證、變證的差異，并結合前列腺癌病程較長、遷延難愈、易于復發轉移等多方面特點思考，同時強調對前列腺癌患者進行個性化辨治，主張分期分階段辨治：在疾病初期以攻為主，中后期以扶正為主，兼顧脾腎虛衰、陰陽失調病機，以“補脾腎、護正氣”貫穿前列腺癌辨治的全過程。

3.1.2 聚類結果體現了陳其華論治正虛邪盛前列腺癌的層次性、時序性與因果相關性 前列腺癌在疾病早期并無顯著癥狀，至病變中晚期臨床癥狀凸顯[14]。常因前列腺癌瘤生長進而影響排尿功能，甚至出現脊髓壓迫、病理性骨折等不良情況，亦有性功能障礙、乳房女性化、胃腸道反應等不良反應，故治療前列腺癌尤其強調早期干預[15]。本研究中，筆者通過對陳其華治療前列腺癌的處方進行數據挖掘，所使用的補虛類藥物以溫陽類藥物居多，如肉蓯蓉、鹿角膠、肉桂、補骨脂、骨碎補、人參、干姜等，其功效多為溫陽化氣、益腎健脾等，符合《難經》第五十五難：“積者，陰氣也”，以及《素問·調經論》：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣而不能流，溫則消而去之”對惡性腫瘤的論述?！皽仃柣瘹狻敝疁仃柗橹委熐傲邢侔┑幕局委煼椒?，同時陳其華多依據疾病階段、變證兼證、正氣虛實，辨證選藥、隨證治之，以期效若桴鼓。

3.1.3 高頻藥物構成的基本方體現制方對稱性 對稱性是物質世界本質及內在規律的表現，基于對稱性原理研究科學問題其結果將更趨合理性。就中藥方劑來說，對稱性體現在方劑內部或方劑間相反或相似以不同方式的重現，對稱性促進方劑間藥物的平衡，最終將各藥物的功效充分發揮。在本研究中，聚類分析獲得的高頻藥物組合包含了較規律的關聯性，體現為各藥物之間的配伍、功效等，或藥物與人體作用部位的同效共濟或相反相成的制約促進。如黃芪、白術和人參配伍，三藥共奏益氣健脾之功，其兩兩間均為相須關系，因此可充分發揮其藥物功效；再如多數前列腺癌患者年老精氣虛衰，脾失健運，氣血津液代謝難以溫煦推動，水濕內生，濕易趨下，邪郁下焦，此時陳其華多以莪術、半枝蓮、土茯苓等善行下焦的具解毒滲濕、活血祛瘀等功效藥物以“祛邪”。相反相成則體現了方劑間藥物的雙向調控作用，如熟地黃、鹿角膠滋陰補陽，佐以茯苓、白術利水滲濕，則可避免滋膩太過導致脾失健運。高頻藥物構成的基本方體現出陳其華治療正虛邪盛前列腺癌的制方對稱性，維持了藥物使用的整體和諧穩定，體現了“病證結合”的原則，即將“扶正”及“祛邪”貫穿于正虛邪盛型前列腺癌各病程階段的治療中。

3.2 陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的遣方用藥規律及相關機制

3.2.1 明晰病程階段，辨別輕重主次 在治療前列腺癌時，應根據疾病的不同病程階段，斟酌使用“扶正”及“祛邪”類藥物。前列腺癌在初期并無顯著特征性的臨床表現，常發病隱匿，亦難以進行整體辨證，故局部辨證是前列腺癌辨證的重要補充[16]。陳其華認為，前列腺癌的局部辨證，主要以清熱解毒、理氣疏肝、活血散瘀、消腫散結等治法為重；而其整體辨證，應以肝郁氣滯、脾腎虛衰、正氣虛弱為主，因此扶正祛邪、補脾益腎、疏肝行氣應貫穿前列腺癌治療的始終。脾腎虛衰、陰陽失調為前列腺癌發病之因，本病屬本虛標實，正虛以脾腎虛衰，陰陽失調為主，邪實以瘀毒久積、邪郁下焦為多見，往往由虛致病，又由病致虛，反復循環，虛實夾雜，以虛為主。陳其華認為，辨治前列腺癌應基于前列腺癌患者的邪正盛衰及正氣虛實判斷“扶正祛邪”的輕、重、主、次。若患者處于病變初期，或暫未行手術治療，多數患者瘀毒久積、邪郁下焦的臨床表現較為明顯，如尿急、尿頻、尿血、癃閉等，其治療原則應予祛邪為重，扶正為翼；若患者已行手術治療或正行去勢治療、放化療，此時正氣虛弱為前列腺患者的主要矛盾，其治療原則應予扶正為重，以調整臟腑精氣、氣血盛衰，改善其機體耐受性，緩解對治療的不良反應；若前列腺癌患者經治療及中醫藥調理后邪衰而正氣恢復，此時應以扶正驅邪及攻補兼施。在辨治前列腺癌的過程中應在辨證上力求準確，在治法上靈活運用。

3.2.2 調和轉化，堅守辨證 《素問·生氣通天論》有云：“陰平陽秘，精神乃治?！薄瓣幤疥柮亍笔歉黜椛顒诱＿M行的最佳狀態，生命在于調和。陳其華常在臨證時強調前列腺癌患者需與癌細胞長時間共存，“和平共處”，要采取一些必要的治療方法去維持人體正常細胞及癌細胞間的動態平衡[15]。故中醫藥對于前列腺癌的治療至關重要。怎樣調和前列腺癌患者和癌細胞之間的邪正關系，使其獲得長時間帶瘤生存是現階段醫學界研究的熱點和重點話題[17]。陳其華認為，前列腺癌患者無論進行何種現代醫學手段治療，中醫藥的應用均不可或缺，臨床實踐證明，中醫藥治療可有效改善前列腺癌患者的臨床癥狀，降低前列腺癌復發、轉移概率，調節內環境穩態，取得延長存活期、控制癌瘤生長、提升患者生存質量的效果。因此在明晰病程階段，辨別輕重主次的同時，堅守中醫藥辨證論治原則，如排尿困難伴形寒肢冷者，加制附片、干姜；伴腰腹下墜、神疲勞倦者，加升麻、人參；伴排尿灼痛者，加茵陳、車前子；陰虛火旺者加黃柏、麥冬；乳房女性化者加昆布、郁金等；血尿血精者加白茅根、茜草；熱毒入營血者多合犀角地黃湯加減，隨證治之，應證而變，使前列腺癌患者逐步轉化為調和的生理狀態。

3.2.3 高頻藥物集群通過“扶正祛邪”治療正虛邪盛前列腺癌 現階段諸多研究表明，免疫系統功能的正常表達是人體正氣充沛的重要因素[10]，邪氣為造成各項生理活動及臟腑功能失調、內環境紊亂的主要因素[11]。正虛邪盛型前列腺癌是人體免疫系統功能失調的具體表現，陳其華所選用的高頻藥物對正虛邪盛前列腺癌免疫系統功能調控的目的是改善惡性腫瘤內環境的自穩調節機制，鼓舞機體正氣，抵御抗邪能力。宋清江等[18]研究表明，“扶正”是中醫藥增強機體免疫功能的體現，中醫藥能夠調控人體多個通路，加強神經—內分泌免疫網絡的關聯，同時能夠激活免疫因子、改善骨髓造血功能，增強機體免疫力，如黃芪、白術、人參合用能夠增強免疫細胞的免疫機能，加速干細胞增殖分化及干擾素產生[19]。而“祛邪”則多為藥物對免疫系統功能進行雙向調控作用，調整邪氣導致的免疫機能抑制或亢進狀態。研究表明，“祛邪”類藥物其祛邪機制有抑制肥大細胞脫顆粒及相關遞質釋放[20]、加速中和抗體釋放[21]、改善微血管循環及增加其通透性、調控神經—內分泌免疫網絡的關聯[22]等。陳其華治療正虛邪盛前列腺癌患者與運用“扶正祛邪”的治則環環相扣，針對其具體病因病機，結合整體辨治，以平為期。

4 結語

惡性腫瘤是體現中醫藥治療優勢的病種，正虛邪盛是惡性腫瘤多見又復雜的證型，邪正并存，攻補兩難，困擾歷代醫家。本研究對陳其華論治正虛邪盛型前列腺癌遣方用藥規律進行了初步的歸納總結，為其治療前列腺癌的臨床經驗與傳承提供了參考及借鑒，同時初步分析了治療正虛邪盛前列腺癌的相關機制，為在“扶正祛邪”治療原則指導下的前列腺癌中醫治療提供了臨證依據。鑒于人群體質、經濟條件、社會環境的差異造成的病因病機不同，對陳其華治療前列腺癌其他證型的用藥規律仍需進一步挖掘。同時本研究樣本量的限制，及數據挖掘法的局限性，所挖掘出的新處方仍需進一步的評價分析。