利多卡因聯(lián)合亞甲藍(lán)在甲狀腺手術(shù)中的甲狀旁腺功能保護(hù)作用

馮傳波 邵華 王鐘林

南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院附屬連云港第二人民醫(yī)院甲乳外科，江蘇 222000

受甲狀腺腺體體積小，解剖學(xué)位置及形態(tài)變異大，且病理狀態(tài)下甲狀腺會(huì)對(duì)甲狀旁腺產(chǎn)生影響［1］。甲狀腺手術(shù)中如何進(jìn)行原位甲狀旁腺腺體及血液保護(hù)是困擾著甲狀腺專科醫(yī)生的一道難以逾越的鴻溝。近年來(lái)，為達(dá)到保護(hù)甲狀旁腺的目的，先后出現(xiàn)了負(fù)染色保護(hù)劑、正染色保護(hù)劑等［2］。以納米碳混懸液為代表的負(fù)染色保護(hù)劑，具有價(jià)格昂貴，且不適合二次手術(shù)及腺體較大者，臨床局限性大［3］。正染色保護(hù)劑是以亞甲藍(lán)為主，亞甲藍(lán)作為價(jià)格低廉，可對(duì)甲狀旁腺均勻深染的正染色保護(hù)劑在臨床上應(yīng)用較多，但缺乏對(duì)腺體周?chē)┫到y(tǒng)的保護(hù)作用［4］。利多卡因具有阻滯血管的交感興奮性，降低血管平滑肌的收縮作用，增強(qiáng)副交感神經(jīng)興奮性，改善血液微循環(huán)，被用于麻醉及原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者，療效顯著［5］。但是，利多卡因與亞甲藍(lán)聯(lián)合應(yīng)用的效果仍缺乏實(shí)證性研究，本研究以前瞻性臨床對(duì)照研究方式用以確定兩者聯(lián)用對(duì)甲狀旁腺的保護(hù)作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月至2020 年6 月就診本院的90 例擇期甲狀腺全切術(shù)患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B、C組。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院附屬連云港第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，研究?jī)?nèi)容符合《赫爾辛基宣言》的原則。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次行甲狀腺手術(shù)；病理學(xué)確認(rèn)為甲狀腺乳頭狀癌；術(shù)前甲狀旁腺激素、血鈣、血鱗水平正常；無(wú)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；手術(shù)行甲狀腺全切除+單/雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有甲狀腺手術(shù)史、頸部手術(shù)史；病理系甲狀腺良性病變或未分化癌；甲狀腺未行全切除術(shù)者；術(shù)前甲狀旁腺功能異常者；長(zhǎng)期補(bǔ)鈣者；甲狀腺髓樣癌或腎炎等影響鈣磷代謝及甲狀旁腺激素（PTH）水平者；合并甲狀腺轉(zhuǎn)移性腫瘤或其他部位原發(fā)惡性腫瘤者。A 組男12 例、女18 例，年齡范圍為20～70 歲，年齡（42.43±6.54）歲，手術(shù)方式：甲狀腺全切術(shù)15例、甲狀腺全切除術(shù)+單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃11例、甲狀腺全切除術(shù)+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃4 例，腫瘤長(zhǎng)徑范圍為1～4 cm，長(zhǎng)徑（2.86±1.26）cm；B 組男11例、女19例，年齡范圍為20～70 歲，年齡（43.54±6.62）歲，手術(shù)方式：甲狀腺全切術(shù)14 例、甲狀腺全切除術(shù)+單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃13 例、甲狀腺全切除術(shù)+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃3 例，腫瘤長(zhǎng)徑范圍為1～4 cm，長(zhǎng)徑（2.90±1.33）cm；C 組共納入男10例、女20例，年齡范圍為20～70歲，年齡（42.55±6.42）歲，手術(shù)方式：甲狀腺全切術(shù)16 例、甲狀腺全切除術(shù)+單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃12 例、甲狀腺全切除術(shù)+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃2 例，腫瘤長(zhǎng)徑范圍為1～4 cm，長(zhǎng)徑（2.88±1.34）cm；3 組患者性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤長(zhǎng)徑比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 為保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，3 組患者均由相同的手術(shù)組醫(yī)生共同完成。

1.2.1 A 組 采用精細(xì)化被膜解剖法保護(hù)甲狀旁腺。取仰臥位，行氣管插管下全身麻醉。麻醉起效后，對(duì)甲狀腺上極進(jìn)行解剖，向下?tīng)恳谞钕伲瑢?duì)甲狀腺上極內(nèi)側(cè)間隙加以分離，分離甲狀腺上動(dòng)脈前支和伴行靜脈仔細(xì)離斷，繼續(xù)向后分離，把甲狀腺的上動(dòng)脈后支分離后，仔細(xì)確定上甲狀旁腺組織內(nèi)有無(wú)分支匯入，確定無(wú)分支匯入者，需貼近甲狀腺腺體處加以結(jié)扎，向下?tīng)坷谞钕偕蠘O后，向內(nèi)側(cè)緩慢翻轉(zhuǎn)，充分顯露上甲狀旁腺，于甲狀腺真被膜處仔細(xì)分離甲狀腺，剝離甲狀旁腺及周?chē)埽Ａ粼弧Ｓ谫N近真被膜處將甲狀腺后外側(cè)加以解剖，確定Zuckerkandl 結(jié)節(jié)位置，向上牽拉Zuckerkandl 結(jié)節(jié)，分離假被摸后確定喉返神經(jīng)位置，向下見(jiàn)甲狀旁腺，向上追蹤至入喉處，仔細(xì)辨別甲狀旁腺及下動(dòng)脈分支，結(jié)扎貼近于甲狀腺真被膜的甲狀腺下動(dòng)脈的三級(jí)分支，保留甲狀旁腺的滋養(yǎng)血管，將喉返神經(jīng)入喉處內(nèi)側(cè)的Berry 韌帶離斷至甲狀腺峽部，繼而游離整個(gè)腺葉，術(shù)中快速病理檢測(cè)，并仔細(xì)探查氣管前、喉前、食管溝、氣管及周?chē)馨徒Y(jié)，當(dāng)無(wú)明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，否則進(jìn)行單/雙側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2.2 B 組 在A 組的基礎(chǔ)上采用靜脈滴注低劑量亞甲藍(lán)。全身麻醉完成后，進(jìn)行亞甲藍(lán)低劑量靜脈滴注，取亞甲藍(lán)注射液（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32074827，規(guī)格為2 ml：20 mg）4 mg/kg 加入5%葡萄糖注射液100 ml，滴速設(shè)定在80 滴/min，30 min 內(nèi)靜脈滴注完畢。

1.2.3 C 組 在B 組的基礎(chǔ)上甲狀旁腺周?chē)美嗫ㄒ蜃⑸湟壕植糠忾]。取2%利多卡因注射液（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066135，規(guī)格為10 ml：0.173 g）3～5 ml，在靜脈滴注低劑量亞甲藍(lán)完成后于甲狀旁腺周?chē)⑸?%利多卡因，進(jìn)行局部封閉治療，然后行精細(xì)化被膜解剖法甲狀腺全切術(shù)，方法與A組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 患者血清學(xué)指標(biāo) 采集術(shù)前1 d、術(shù)后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d 的空腹肘靜脈血5 ml，監(jiān)測(cè)患者血PTH 及血鈣、磷水平，采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定，嚴(yán)格參照相關(guān)儀器及試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.2 圍術(shù)期并發(fā)癥 采集出現(xiàn)低鈣血癥、高磷血癥、甲狀旁腺誤切患者數(shù)。其中低鈣血癥以圍術(shù)期血清鈣濃度＜2.2 mmol/L 為診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；高磷血癥以圍術(shù)期血清磷濃度＞1.61 mmol/L 為診斷依據(jù)［7］；甲狀旁腺誤切依據(jù)患者切除組織病理檢查結(jié)果認(rèn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 24.0軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，校正水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3 組患者的PTH 水平變化 3 組患者術(shù)前1 d 的PTH 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者術(shù)后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d的PTH較A組有所升高（均P＜0.05）；C 組術(shù)后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d的PTH 水平均顯著高于A、B兩組（均P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 3組行甲狀腺全切術(shù)患者術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間的PTH水平變化（ng/L，± s）

表1 3組行甲狀腺全切術(shù)患者術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間的PTH水平變化（ng/L，± s）

注：A 組采用精細(xì)化被膜解剖法保護(hù)甲狀旁腺，B 組在A 組的基礎(chǔ)上采用靜脈滴注低劑量亞甲藍(lán)，C組在B組的基礎(chǔ)上甲狀旁腺周?chē)美嗫ㄒ蜃⑸湟壕植糠忾]；PTH 為甲狀旁腺激素；與C 組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與A組比較，cP＜0.05

術(shù)后3 d 12.39±5.64ab 20.20±6.79ac 29.46±8.76bc 38.119＜0.001組別A組B組C組F值P值例數(shù)30 30 30術(shù)前1 d 37.22±5.64 38.15±5.71 38.10±5.82 1.331 0.270術(shù)后1 h 16.05±6.72ab 25.33±8.72ac 30.52±9.85bc 33.538＜0.001術(shù)后1 d 12.45±5.46ab 20.33±7.52ac 28.45±8.98bc 27.311＜0.001

2.2 3 組患者的血鈣、血磷水平變化 3 組患者術(shù)前1 d 血鈣、血磷水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；B 組患者術(shù)后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d 的血磷較A 組有所下降，且血鈣較A組有所升高（均P＜0.05）；C組患者血鈣顯著高于A、B 兩組，且血磷水平顯著低于A、B 兩組（均P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 3組行甲狀腺全切術(shù)患者術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間的血鈣、血磷水平變化（± s）

表2 3組行甲狀腺全切術(shù)患者術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間的血鈣、血磷水平變化（± s）

注：A 組采用精細(xì)化被膜解剖法保護(hù)甲狀旁腺，B 組在A 組的基礎(chǔ)上采用靜脈滴注低劑量亞甲藍(lán)，C 組在B 組的基礎(chǔ)上甲狀旁腺周?chē)美嗫ㄒ蜃⑸湟壕植糠忾]；與C組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與A組比較，cP＜0.05

組別A組B組C組F值P值例數(shù)30 30 30血鈣（ng/L）血磷（mmol/L）術(shù)后1 h 1.80±0.30ab 1.66±0.23ac 1.28±0.15bc 63.91＜0.001術(shù)前1 d 2.54±0.15 2.52±0.12 2.55±0.14 1.331 0.27術(shù)后1 h 1.75±0.20ab 2.25±0.18ac 2.33±0.06bc 139.90＜0.001術(shù)后1 d 1.67±0.10ab 1.89±0.20ac 2.35±0.06bc 197.90＜0.001術(shù)后3 d 1.80±0.15ab 1.92±0.15ac 2.45±0.12bc 161.40＜0.001術(shù)前1 d 1.18±0.15 1.17±0.16 1.18±0.12 0.64 0.529術(shù)后1 d 2.12±0.23ab 1.90±0.32ac 1.38±0.20bc 66.46＜0.001術(shù)后3 d 1.95±0.32ab 1.78±0.20ac 1.30±0.30bc 33.41＜0.001

2.3 3 組患者發(fā)生低鈣血癥、高磷血癥、甲狀旁腺誤切率比較 3組間低鈣血癥、高磷血癥、甲狀旁腺誤切率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；C 組患者低鈣血癥、高磷血癥、甲狀旁腺誤切率較A 組顯著降低（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3組行甲狀腺全切術(shù)患者發(fā)生低鈣血癥、高磷血癥、甲狀旁腺誤切情況比較[例（%）]

3 討 論

甲狀腺手術(shù)的外科理念主要以喉返神經(jīng)保護(hù)理念及甲狀旁腺功能保護(hù)為主。調(diào)查顯示，甲狀腺全切或近全切手術(shù)患者術(shù)后出血永久性甲狀旁腺功能減退概率最高達(dá)33%［8］。當(dāng)甲狀腺術(shù)后首日所測(cè)得PTH＜12 ng/L、血鈣＜2.1 mmol/L 確診為短暫性甲狀旁腺功能減退，術(shù)后6 個(gè)月仍然需要補(bǔ)充鈣劑及維生素D 者屬于永久性甲狀旁腺功能減退患者［9］。目前，甲狀腺外科主要以精細(xì)被膜解剖法、染色劑、顯像法等實(shí)現(xiàn)甲狀旁腺保護(hù)。本研究以精細(xì)被膜解剖法為基礎(chǔ)，該方法是Thompson 提出的，以始終靠近甲狀腺真被膜為主要主張的手術(shù)方式，手術(shù)中無(wú)需常規(guī)結(jié)扎下動(dòng)脈、喉返神經(jīng)及甲狀旁腺，術(shù)中對(duì)甲狀旁腺的血液供應(yīng)損傷性小［10］。術(shù)中主要依據(jù)甲狀旁腺自身包膜和周?chē)M織的界限進(jìn)行區(qū)分。但精細(xì)被膜解剖法的甲狀腺術(shù)后繼發(fā)甲狀旁腺功能減退及低鈣血癥的發(fā)生率仍超過(guò)10%［11］。

亞甲藍(lán)作為正染色保護(hù)劑，具有較強(qiáng)的氧化［12］、解毒［13］功能，屬于淋巴示蹤劑，在淋巴組織中吸收較快，受甲狀旁腺的淋巴、血管結(jié)構(gòu)致密特征影響，亞甲藍(lán)成為甲狀腺手術(shù)中有效鑒別甲狀旁腺及周?chē)馨徒M織的染色方式［14］。本研究結(jié)果證實(shí)，B 組患者術(shù)后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d 的血磷較A 組有所下降，且血鈣、PTH 有所升高，與其他研究結(jié)果相似［15］。考慮主要由于亞甲藍(lán)低劑量靜滴使得術(shù)中對(duì)甲狀旁腺及周?chē)馨徒M織的有效染色，術(shù)者操作過(guò)程中的準(zhǔn)確鑒別甲狀旁腺更為簡(jiǎn)單、安全，但A、B兩組的術(shù)中操作方式并未對(duì)原位甲狀旁腺血液供應(yīng)產(chǎn)生較大影響。

研究證實(shí)，甲狀腺切除術(shù)中注意對(duì)甲狀腺上下動(dòng)脈主干加以保留，能夠最大程度地實(shí)現(xiàn)甲狀旁腺微循環(huán)保護(hù)及降低術(shù)后甲狀腺功能減退風(fēng)險(xiǎn)［16］。利多卡因能夠抑制P 選擇素在甲狀旁腺組織表達(dá)，避免受P 選擇素的高表達(dá)影響形成血管內(nèi)微血栓，誘發(fā)血管痙攣，繼而保證甲狀旁腺周?chē)貉h(huán)的快速恢復(fù)［17］。同時(shí)，利多卡因可降低甲狀旁腺周?chē)芷交〉氖湛s作用，使得副交感神經(jīng)興奮性有所增強(qiáng)，從多個(gè)方面促進(jìn)甲狀旁腺血液微循環(huán)恢復(fù)，避免淋巴回流障礙［18］。

本研究結(jié)果顯示，2%利多卡因局部封閉聯(lián)合低劑量亞甲藍(lán)靜滴的C 組患者PTH 在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)均處于3 組間最高水平，且血鈣水平高于A、B 組，血磷水平低于A、B 組（均P＜0.05），C 組的低鈣血癥、高磷血癥、甲狀旁腺誤切率更低。究其原因，亞甲藍(lán)低劑量靜脈滴注有效達(dá)到對(duì)甲狀旁腺及周?chē)M織的示蹤作用［19］，在此基礎(chǔ)上配合2%利多卡因?qū)谞钆韵僦車(chē)植糠忾]，實(shí)現(xiàn)保護(hù)甲狀旁腺周?chē)⒀h(huán)，降低手術(shù)牽拉或挫傷［20］，避免術(shù)后甲狀旁腺周?chē)⒀貉h(huán)障礙的發(fā)生，從而減少術(shù)后甲狀旁腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，兩相結(jié)合，術(shù)中對(duì)甲狀旁腺的保護(hù)效果更佳。但本研究?jī)H針對(duì)低惡性的甲狀腺乳頭狀癌的研究，仍無(wú)法確定該方式對(duì)其他類(lèi)型甲狀腺癌患者的應(yīng)用效果，未來(lái)將進(jìn)行多中心大樣本研究。

綜上所述，2%利多卡因局部封閉聯(lián)合低劑量亞甲藍(lán)靜脈滴注在甲狀腺全切術(shù)中可有效下調(diào)甲狀旁腺素水平，降低圍術(shù)期低鈣血癥、高磷血癥及甲狀旁腺誤切風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)甲狀旁腺功能形成一定的保護(hù)作用。