血清脂蛋白a、凝血酶敏感蛋白-2水平與慢性心力衰竭患者心室重塑的相關性

蘇璟璟

（三門峽市中心醫院 心血管內科，河南 三門峽 472000）

左心室泵功能衰竭是慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）發生及發展重要環節，常伴左心室形狀及心肌結構改變，即心室重塑，是決定CHF 患者心功能及預后重要因素［1］。心室重塑是導致心力衰竭發病及死亡的重要原因，主要因心肌細胞、細胞外基質等改變使心臟結構、代謝及功能發生變化，嚴重可導致CHF 患者病死［2］。因此，及早評估CHF 患者心室重塑狀況十分必要。以往臨床常通過超聲心動圖診斷心室重塑，雖有一定應用價值，但無法早期評估，應用受限。脂蛋白a［lipoprotein(a),Lp(a)］是一種脂質-蛋白質復合物，主要功能是組織血管內血塊溶解，促進動脈粥樣硬化形成，且均有一定促炎作用［3］。而白細胞介素（interleukin,IL）-6、腫瘤壞死因子等促炎因子是參與心室重塑發生、發展重要因子，因此推測血清Lp(a)與CHF 患者心室重塑有關。凝血酶敏感蛋白-2（thrombospondin-2,TSP-2）是TSP家族成員，對動脈粥樣硬化及心肌梗塞均有重要作用，可抑制血管生成，影響心臟供血及心功能，促進心衰發展［4］。因心衰的發生發展與心室重塑有關，因此推測TSP-2 也可能與CHF 患者心室重塑有關。為證實上述推測，本研究主要觀察血清Lp(a)、TSP-2 在CHF 患者中表達，并分析二者與心室重塑的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻選取2018 年1 月至2020 年6 月三門峽市中心醫院心內科接收97 例符合條件的CHF 患者為研究對象。本次研究的實施經過醫院倫理委員會審核批準，且患者、家屬對研究知曉，并簽訂研究知情同意書。97 例患者中男33 例，女64例；年齡53～76 歲，平均（68.66±2.16）歲；合并高血壓43 例、合并冠心病57 例；體重指數（body mass index,BMI）：≤18.0 kg/m2的23 例、＞18.0～24.0 kg/m2的57 例、＞24.0 kg/m2的17 例。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準 ①CHF 符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［5］中疾病相關診斷標準，且經體格檢查、超聲心動圖、冠狀動脈造影等檢查確診；②單側病變，美國紐約心臟病學會（New York Heart Association,NYHA）［6］心功能分級≥Ⅱ級；③患者精神及認知功能正常，可進行正常溝通交流；④患者依從性好，可配合完成本次研究。

1.2.2 排除標準 ①合并感染性心內膜炎、心肌炎等其他心臟疾病者；②合并肝衰竭或腎衰竭等其他重要臟器疾病的患者；③長期服用可引起心臟功能衰退的藥物；④伴原發病凝血功能障礙患者；⑤合并免疫系統疾病患者；⑥合并肺癌、胃癌等惡性腫瘤患者；⑦合并感染性疾病患者，如乙型病毒性肝炎。

1.3 方法

1.3.1 CHF 患者心功能評估方法 參照NYHA 心功能分級方法評估CHF 患者入院時病情，其中Ⅰ級：心臟病患者日常活動不受限制，正常體力活動不會引起心悸、乏力等癥狀；Ⅱ級：心臟病患者體力活動受輕度限制，日常活動出現呼吸困難、乏力等心衰癥狀；Ⅲ級：心臟病患者體力活動明顯受限，低于日常活動出現心衰癥狀；Ⅳ級：心臟病患者在休息時出現心衰癥狀，無法從事體力活動。

1.3.2 CHF 患者主要心室重塑指標測定方法 于患者入院時，采用飛利浦公司生產的IE33 彩色多普勒超聲診斷儀對患者進行超聲檢查，探頭頻率1.7～3.5 MHz，患者取左側臥位，測出并記錄左心室舒張末內徑（left ventricular end diastolic dimension,LVEDD）、室間隔舒張末期厚度（inter ventricular septum thickness,IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness,LVPWT）等指標，測量3 次取平均值，根據Devereux 公式［7］計算左室質量指數（left ventricular mass index,LVMI）=LVM/體表面積（BSA）（g/m2）；BSA=［0.006×身高（cm）+0.0128×體質量（kg）］-0.1529；LVM=1.04×［（LVEDD+IVST+LVPWT）3-LVEDD3］-13.6（g）。

1.3.3 主要實驗室指標檢測方法 采集患者入院時空腹外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min 速率離心10 min（北京海誼科技有限公司提供的TG16-WS型離心機）離心半徑10 cm，取血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清Lp(a)、TSP-2 水平；試劑盒均由上海恒遠生物科技有限公司提供，所有操作嚴格遵照試劑盒說明書進行。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件處理數據。計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；全部計量資料均經Shapiro-Wilk 正態性檢驗，符合正態分布的以均數±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析檢驗，組間兩兩比較采用SNK-q分析；偏態分布的計量資料用中位數及四分位間距［M(P25,P75)］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，三組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；血清Lp(a)、TSP-2 水平與CHF 患者心室重塑指標的相關性采用一般線性雙變量Spearman 直線相關檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 97 例CHF 患者心功能評估情況

97 例患者經評估顯示，Ⅱ級患者36 例，占37.11%（36/97）；Ⅲ級患者44 例，占45.36%（44/97）；Ⅳ級患者17 例，占17.53%（17/97）。

2.2 不同心功能分級CHF 患者一般資料比較

不同心功能分級CHF 患者性別、年齡等基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同心功能分級CHF 患者一般資料比較

2.3 不同心功能分級CHF 患者心室重塑指標水平比較

心功能分級Ⅲ、Ⅳ級患者LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI 水平高于Ⅱ級者，且心功能分級Ⅳ級患者各指標水平高于Ⅲ級者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同心功能分級CHF 患者心室重塑指標水平比較 ［M(P25,P75)］

2.4 不同心功能分級CHF 患者血清Lp(a)、TSP-2水平比較

心功能分級Ⅲ、Ⅳ級患者血清Lp(a)、TSP-2水平均高于Ⅱ級者，且心功能分級Ⅳ級患者Lp(a)、TSP-2 水平高于Ⅲ級者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同心功能分級CHF 患者血清Lp(a)、TSP-2 水平比較 ［M(P25,P75)］

2.5 血清Lp(a)、TSP-2 水平與CHF 患者心室重塑指標的相關性

經雙變量Spearman 直線相關檢驗結果顯示，血清Lp(a)、TSP-2 水平與CHF 患者心室重塑指標（LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI）均呈正相關（r＞0,P＜0.05）。見表4。

表4 血清Lp(a)、TSP-2 水平與CHF 患者心室重塑指標的相關性分析結果

3 討論

心室重塑是CHF 發生及發展重要機制，心肌細胞外基質中組織蛋白酶與內源性蛋白酶抑制劑比例失調是心室重塑發展過程中重要機制之一，隨著心室重塑的發展可增加CHF 患者病死風險［8］。因此在CHF 發病或入院早期評估其心室重塑情況，對治療開展有積極意義。

鈉尿肽（B natriuretic peptide,BNP）主要由心室肌細胞分泌，易被應激誘導，可反映心室內容量及壓力負荷情況，是評估心功能變化重要指標，與心室重塑關系密切［9］。但BNP 也容易受肺動脈栓塞、肝硬化等疾病影響，特異性較低，指標不穩定。因此，還需探尋其他可評估CHF 心室重塑新型指標。心室重塑發病機制較為復雜，免疫系統、多種細胞因子參與炎癥、細胞凋亡及細胞信號調節等均與心室重塑發生有關［10］。目前，心臟多普勒超聲檢查是評價心室重塑重要手段，具有無創、簡單等優勢，主要通過測量室壁厚度、左室內徑等心室重塑相關指標評估［11］。但因心室重塑早期特異性變化不顯著，經超聲檢查可能也無法準確評估，應用存在局限。LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI 均是常見心室重塑標志物，其中LVEDD 是判斷心臟收縮功能異常改變的重要指標，據報道，LVEDD 與BNP 水平呈正相關，可用于評估心功能及左心重塑［12］。正常IVST、LVPWT在11 mm 內，若超合理范圍，屬于室間隔增厚、左室后壁增厚，將導致心肌能量供應不足，心室功能減退［13］。LVMI 與冠脈病變程度存在一定聯系，其水平升高，提示CHF 患者病情加重，不利于預后［14］。本研究結果顯示，隨著NYHA 心功能分級提高，LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI 值升高，說明CHF 患者伴有不同程度心室重塑，且與患者病情有關。分析其原因可能與心室重塑是心力衰竭發生及發展病理機制，可加重心室負荷，降低患者心功能有關。

Lp(a)核心部分結構與低密度脂蛋白相似，由肝臟合成，且在外周血循環中含量較為穩定，Lp(a)水平升高被認為是動脈粥樣硬化性心腦血管疾病危險因素之一［15］。Lp(a)涉及多種病理生理過程，包括促炎作用、促進動脈粥樣硬化作用等，Lp(a)結構與纖維蛋白溶解酶原高度同源，可通過干擾纖維蛋白溶解酶原的生理活性，減少血栓溶解，使血液處于高凝狀態，促進動脈硬化發展［16］。此外，Lp(a)自身具有低密度脂蛋白樣微粒成分，易被氧化，沉積于血管壁上，可誘導大量促炎因子生成［17］。而促炎因子是參與心室重塑、CHF 發展等重要細胞因子，推測血清Lp(a)與CHF 患者心室重塑有關。TSP 在靜息血小板表面表達較少，但當受到氧自由基、缺氧、內皮損傷等刺激激活時，TSP 可與開放管道系統膜結合，可反映血小板活化程度［18］。TSP-2 是主要的TSP 因子，在細胞增殖、血管生成抑制中發揮重要作用，可抑制損傷血管修復，降低心臟負荷能力，促進心衰發展，增加心肌纖維化風險［19］。而心肌纖維化參與心室重塑過程，因此推測血清TSP-2 也可能與心室重塑存在聯系。

本研究結果顯示，隨著NYHA 心功能分級提高，CHF 患者血清TSP-2、Lp(a)水平升高，提示血清TSP-2、Lp(a)在CHF 發展中發揮一定作用，進一步經相關性檢驗發現，血清TSP-2、Lp(a)水平與CHF 患者心室重塑指標呈正相關，可見，血清TSP-2、Lp(a)與CHF 患者心室重塑存在一定聯系，隨著TSP-2、Lp(a)水平升高，CHF 患者心室重塑隨之加重。分析其原因可能為，Lp(a)結合在載脂蛋白a 上具有強大致病作用，可促進單核細胞釋放促炎因子，增強單核細胞轉移能力，使Lp(a)穿透內皮細胞進入血管壁，上調炎癥基因，促進炎癥及粥樣硬化發生［20］。而炎性細胞因子是參與心室重塑重要機制，進而出現Lp(a)與心室重塑有關的結果。而TSP-2 異常表達與心室重塑有關可能是因為：TSP-2 的typeⅠ重復序列可結合并激活轉化生長因子-β1，增加膠原合成，促進心肌纖維化進展，進而促進心室重塑［21］。除上述主要結果外，本研究未觀察血清TSP-2、Lp(a)之間相關性，關于二者是否相互作用，共同影響CHF 心室重塑發生及發展相關結論與機制尚未明確，還需進一步證實。

綜上所述，CHF 患者常伴有不同程度心室重塑，血清TSP-2、Lp(a)過表達與CHF 患者心室重塑存在一定聯系，未來可考慮早期監測患者血清TSP-2、Lp(a)水平，以評估CHF 患者心室重塑狀況。