瘢痕心肌對心功能不全的心肌梗死患者冠狀動脈旁路移植術后心血管事件的預測價值

楊滔，袁昕，陸敏杰，李寶童，張興，楊研，趙世華，孫寒松

冠狀動脈旁路移植術（CABG）已被證明可改善心肌梗死所致心功能不全患者的癥狀及長期預后[1]。研究表明，左心室射血分數（LVEF）和左心室收縮末期容積（LVESV）是遠期心血管事件的獨立危險因素[2-3]。對于這部分患者，延遲釓強化心臟MRI（LGE-CMR）測得的瘢痕心肌比LVEF 和LVESV 更能準確地預測心血管事件的發生[4-5]。有研究發現，對于接受內科保守治療的心肌梗死患者，瘢痕心肌同樣是心血管事件的危險因素，比LVEF 和LVESV更具有臨床預測價值[6-7]。然而，對于心功能不全的心肌梗死患者，CABG 前的瘢痕心肌是否影響患者的遠期預后，鮮有相關報道。本研究擬探討瘢痕心肌和CABG 術后心血管事件之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2010 年4 月至2013 年4 月期間在本院成人外科中心住院的134 例行單純CABG 的心肌梗死患者。納入標準：（1）明確的心肌梗死病史，梗死時間≥3 個月；（2）心電圖提示Q 波形成；（3）靜息超聲心動圖或左心室造影檢查發現節段性室壁運動異常；（4）LGE-CMR 測得LVEF<50%。排除標準：（1）合并心臟瓣膜病（中度及以上二尖瓣或主動脈瓣狹窄或反流），室壁瘤需要同期手術；（2）心肌梗死病史<3 個月或急性心肌梗死；（3）肥厚型梗阻性心肌病、心肌炎以及嚴重慢性心力衰竭；（4）心內膜炎以及心包炎；（5）存在LGE-CMR 檢查的禁忌證（如有金屬異物或不相容性生物材料的植入史、幽閉恐懼癥）。所有患者于術前1 周內行超聲心動圖、LGECMR 以及術前常規檢查。134 例患者中有6 例失訪，隨訪成功率95.5%，共128 例納入最終分析，按圍術期及隨訪期間是否發生心血管事件將患者分成兩組：心血管事件組（n=27）和無心血管事件組（n=101）。本研究獲中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 影像學方法

1.2.1 CMR 掃描

采用1.5T 超導CMR 成像儀（西門子公司，德國）進行掃描，最大梯度場45 mT/m。患者仰臥位接受檢查，采用8 通道心臟線圈和6 通道脊柱線圈。心血管電影采用亮血序列，為回顧性心電門控真實穩態自由進動梯度回波序列（TrueFISP），分別行左心室四腔心長軸、兩腔心長軸、左心室流出道切面及8 層左心室短軸電影（層間距6 mm）。左心室短軸電影至少包括二尖瓣、乳頭肌及心尖部3 個水平。

對比劑延遲強化心肌首過灌注以0.1 mmol/kg，4～5 ml/s 的流率注射對比劑Gd-DTPA（拜耳醫療制藥公司，德國），完成后追加20 ml 生理鹽水，注射與掃描同時開始，采用前瞻性時間調整敏感度編碼梯度回波序列。灌注完成后立即以2 ml/s 的流率追加0.10～0.15 mmol/kg 的對比劑，同時追加20 ml/s生理鹽水，10～15 min 后行相位敏感反轉恢復（PSIR）T1 加權像掃描，從左心室基底段到心尖部，包括8層左心室短軸切面，左心室兩腔心切面及四腔心切面各一層。

1.2.2 圖像分析

本研究采用美國心臟協會（AHA）17 節段分析法[8]，將節段心肌的延遲強化程度分為5 個等級進行半定量評分，0 分：無強化；1 分：0%～25%強化；2 分：26%～50% 強 化；3 分：51%～75% 強 化；4 分：76%～100%強化[9]。對左心室室壁運動異常按4 等級進行半定量評分，0 分：運動正常；1 分：運動減低；2 分：無運動；3 分：矛盾運動。心功能分析采用Argus 軟件（西門子公司，德國），手工描記左心室舒張末期及收縮末期的室壁輪廓，計算機軟件輔助計算出左心室相關功能參數，包括心輸出量（CO）、LVESV、左心室舒張末期容積（LVEDV）、LVEF，再通過每例患者的體表面積（BSA）計算出心臟指數（CI）、左心室收縮末期容積指數（LVESVI）以及左心室舒張末期容積指數（LVEDVI）。

為了量化瘢痕心肌，依據參考文獻[8]定義以下指標：受累節段為有延遲強化的心肌節段數；存活心肌節段為LGE 評分為1 分或2 分的節段；瘢痕心肌節段為LGE 評分為3 分或4 分的節段；LGE總評分為所有節段LGE 評分之和。室壁運動評分（WMS）為全部節段的運動評分之和。圖像由不知曉患者臨床資料的兩名放射科高年資主治醫師獨立分析。不一致的結果由一名副主任醫師或主任醫師核實確定。

1.3 外科手術

手術由同一外科團隊完成。采用胸骨正中切口，根據患者性別、年齡、病情以及冠狀動脈病變程度及范圍選擇移植血管的位置及數目。手術目的是獲得心肌完全再血管化。血管材料通常為左乳內動脈（LIMA）和大隱靜脈（GSV）。

本組共85 例（66.4%）患者行體外循環下CABG，另外43 例（33.6%）患者行常溫下非體外循環CABG。常規用實時流量探測儀（Medistim,挪威）檢測橋血管的流量和搏動指數（PI），倘若該橋血管血流量<10 ml/min 或PI>5.0，則重做該吻合口，直到流量及搏動指數達到標準為止。

1.4 隨訪及研究終點

術后定期對所有患者進行隨訪，通過門診復查、電話詢問等方式進行。內容包括詢問患者病史、查體，心電圖、X 線胸片、超聲心動圖、血液生化等檢查。

研究主要終點包括圍術期及隨訪期間發生的心血管事件：（1）圍術期低心排血量綜合征（LCOS）需使用主動脈內球囊反搏（IABP）或體外膜肺氧合（ECMO）以及圍術期死亡；（2）隨訪期間發生的室性心律失常（VA）、因心力衰竭再入院、心絞痛復發、非致死性心肌梗死、再次經皮冠狀動脈介入治療（PCI）或再次CABG、全因死亡。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，非正態分布的計量資料采用中位數（P25，P75）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；計數資料采用例和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法。P<0.05 為差異有統計學意義。采用Cox 比例風險回歸模型進行單因素分析及多因素分析。應用ROC 曲線確定影響心血管事件發生的獨立危險因素的臨界值。Kaplan-Meier 生存曲線分析CABG 后生存率。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較（表1）

表1 兩組患者的基線資料比較[例（%）]

128 例患者中，男性109 例（85.2%），平均年齡（58.5±8.3）歲。心血管事件組的NYHA 心功能分級明顯高于無心血管事件組[（3.2±0.8）級vs.（2.5±0.7）級，P<0.001]，其他指標組間差異均無統計學意義（P均>0.05）。

2.2 兩組患者的基線LGE-CMR 資料比較（表2）

表2 兩組患者的基線LGE-CMR 資料比較（）

表2 兩組患者的基線LGE-CMR 資料比較（）

注：LGE：延遲釓強化；CMR：心臟MRI；LVEF：左心室射血分數；LVEDVI：左心室舒張末期容積指數；LVESVI：左心室收縮末期容量指數；CI：心臟指數

心血管事件組的LVEF 低于無心血管事件組（P<0.001），LVEDVI 和LVESVI 高于無心血管事件組（P均<0.001）。心血管事件組的運動不良節段數和WMS 均高于無心血管事件組（P均<0.05）。在心肌LGE 變量方面，心血管事件組的受累心肌節段數、瘢痕心肌節段數以及LGE 總分均大于無心血管事件組（P均<0.05），兩組存活心肌節段數差異無統計學意義（P=0.243）。

2.3 兩組患者的術中及圍術期情況比較（表3）

表3 兩組患者的術中及圍術期情況比較

兩組間手術時間、遠端吻合口數量以及非體外循環CABG 比例的差異均無統計學意義（P均>0.05）。心血管事件組的機械通氣時間、重癥監護室（ICU）時間和術后住院時間均大于無心血管事件組（P均<0.05）。心血管事件組和無心血管事件組的術后并發癥發生情況差異均無統計學意義（P均>0.05）。

2.4 CABG 后心血管事件的影響因素分析（表4）

表4 Cox 比例風險模型單因素和多因素分析結果

將兩組的基線臨床及LGE-CMR 資料中差異有顯著統計學意義（P<0.01）的指標（包括LVEF、LVEDVI、LVESVI、運動不良節段數、WMS、受累心肌節段數、瘢痕心肌節段數、LGE 總評分、NYHA 心功能分級）納入Cox 比例風險模型單因素分析表明，這些指標均與CABG 后心血管事件的發生顯著相關（P均<0.05）。以心血管事件為因變量，以單因素分析中差異有顯著統計學意義（P<0.001）的變量為自變量，進一步進行多因素分析，結果顯示，只有瘢痕心肌節段數是心血管事件的獨立危險因素（HR=2.372，95% CI：1.312～4.288，P=0.004）。

ROC 曲線分析顯示，當瘢痕心肌節段數≥6 個預測心血管事件的效果較好，敏感度74.1%，特異度95.0%（AUC=0.926，P<0.001，圖1）。

圖1 瘢痕心肌預測CABG 后心血管事件的ROC 曲線分析

2.5 長期隨訪結果及生存率分析

126 例患者成功接受長期隨訪（2 例患者圍術期死亡）。平均隨訪（103.5±11.8）個月，有21 例（16.7%）患者發生心血管事件，其中因心力衰竭再入院11 例，心絞痛復發4 例，室性心動過速3 例，非致死性心肌梗死1 例，死亡2 例。

基于ROC 曲線分析結果，依據瘢痕心肌節段數，103 例（80.5%）患者的瘢痕心肌節段數<6 個，25 例（19.5%）患者的瘢痕心肌節段數≥6 個。隨訪期間，瘢痕心肌節段數<6 個的患者的NYHA心功能分級從術前（2.5±0.7）級降至（1.4±0.5）級（P<0.001），隨訪時，NYHA 心功能Ⅰ級、Ⅱ級的患者比例較術前明顯增加。瘢痕心肌節段數≥6 個的患者的NYHA 心功能分級從術前（3.3±0.7）級降至（2.1±0.9）級（P<0.001），隨訪時，NYHA 心功能Ⅰ級、Ⅱ級的患者比例較術前增加（圖2）。

圖2 瘢痕心肌節段數不同的患者中術前與隨訪時不同NYHA心功能分級患者比例的變化

Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，所有患者術后累積無心血管事件生存率為78.9%（圖3A）。瘢痕心肌節段數<6 個的103 例患者中，有5 例（4.9%）在CABG 后發生心血管事件；在瘢痕心肌節段數≥6個的25 例患者中，有22 例（88.0%）發生心血管事件。

Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，瘢痕心肌節段數<6 個的患者的累積無心血管事件生存率明顯高于瘢痕心肌節段數≥6 個的患者（95.1% vs.12.0%，P<0.001，圖3B）。

圖3 Kaplan-Meier 生存曲線分析

3 討論

本研究采用Cox 比例風險模型多因素分析方法初步證實了由LGE-CMR 評估的瘢痕心肌節段數是心功能不全的心肌梗死患者行CABG 后發生心血管事件的唯一獨立危險因素，且該指標用于預后分析具有較高的敏感度和特異度。

此前，已有研究證實LGE-CMR 預測冠心病患者預后的價值[9]。Gerber 等[10]發現，對于急性心肌梗死患者，LGE-CMR 測量的梗死面積和大小與患者的長期預后直接相關，且比LVEF 和LVEDV/LVESV 更具有預測價值。Wong 等[11]研究表明，中位隨訪1.4 年，LGE 的嚴重程度與心力衰竭再入院密切相關。對于心肌梗死患者，瘢痕心肌同樣具有較高的預測價值。Kelle 等[8]研究發現，瘢痕心肌的大小和范圍是術后發生心血管事件的預測因子，且預測價值優于LVEF 以及心室容量參數，這一點與本研究的結果一致，即存在大量瘢痕組織的患者更易在CABG 后發生心血管事件。

瘢痕心肌的存在也可能引起VA 發生并增加死亡率。Yan 等[12]指出，心肌梗死后瘢痕心肌及其周圍組織的存在可影響患者的長期預后，并增加死亡率。Schmidt 等[13]研究發現，在左心功能不全的冠心病患者中，瘢痕心肌的異質性與單形性室性心動過速相關。而Bello 等[14]則證實，如果心肌瘢痕大于左心室質量的10%，遠期死亡風險增加2 倍。此外，對于沒有明確心肌梗死病史的患者，LGE-CMR 也能檢測出隱匿性瘢痕心肌，從而給臨床醫生提供更多的有預后價值的信息[15]。另外，本研究的主要終點是心血管事件，并未包含腦卒中。主要原因在于本研究更加關注心肌瘢痕化對CABG 后患者的長期影響。理論上來講，瘢痕心肌并不會直接導致腦卒中發生[8,16-17]，且隨訪過程中我們也未發現腦卒中病例。

本研究通過Cox 多因素模型發現，瘢痕心肌節段數對CABG 后心血管事件有明確的預測價值，且瘢痕心肌節段數≥6 個的患者術后心血管事件發生率顯著高于瘢痕心肌節段數<6 個患者，與既往研究一致[9]。因為心肌梗死的透壁程度決定了節段心肌的運動狀態，進而影響著整體心功能的改善。當局部心肌因長時間缺血、缺氧而嚴重受損時，便會壞死從而形成瘢痕心肌。由于周圍心肌的代償作用，部分患者的心功能可以不受影響。基于上述分析，越來越多的影像學研究更加關注節段心肌的LGE 程度，以及局部心肌的收縮功能[18]。

本研究采用LGE-CMR 作為評價心臟功能與心肌瘢痕的唯一影像學檢查方法，一方面因為CMR已成為評價心臟解剖和功能的“金標準”。它具有獨特的高空間和軟組織分辨率，可以提供詳細的左心室功能參數和容積參數，具有經濟、方便、無輻射等優勢[9,19]。另一方面，心肌梗死以后，釓對比劑在細胞外分布容積增大，通過這一機制可以精確定位并量化梗死區域的瘢痕心肌組織，了解其透壁程度，提供動態圖像和所需參數，進一步提高LGECMR 在CABG 患者中的應用價值。

本研究為單中心非隨機對照研究，樣本量偏少，發生心血管事件的人數不多，影響并限制了Cox 模型的精確分析與應用。這些均會對結論產生一定的影響。另外，本研究著重強調了瘢痕心肌的“量”與CABG 后心血管事件的相關性，并未從瘢痕心肌的分布特點等其他維度進行深入分析，且瘢痕心肌是否真的比存活心肌對CABG 后不良事件具有更好的預測價值仍需更大規模的臨床試驗去證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突