心血管植入型電子器械植入圍術期非維生素K 口服抗凝藥的管理現狀

胡清韻綜述，陳柯萍審校

心血管植入型電子器械（CIED）包括永久起搏器、埋藏式心臟復律除顫器（ICD）、心臟再同步化治療（CRT）起搏器和除顫器等，主要用于治療緩慢型和快速型心律失常、心力衰竭及預防心原性猝死[1]。隨著人口老齡化的加劇，CIED 的需求量逐年增加。全球范圍內，心臟起搏器年植入量超過100 萬臺，ICD 的年植入量達40 萬臺[2]。許多植入CIED 的患者合并有心房顫動（房顫）或其他疾病，需長期接受抗凝治療。在植入永久起搏器、ICD及CRT的患者中，使用口服抗凝藥的比例分別為14%、35%、50%，且絕大多數是因房顫抗凝[3-5]。在CIED 植入圍術期，需著重關注抗凝患者的出血風險，尤其是囊袋出血風險。囊袋出血雖不致命，但會顯著增加術后感染和二次手術的風險，延長住院時間，增加醫療花費[6]。目前，除血栓低危（年均血栓風險<5%）患者可考慮停藥3～4 d 外，通常建議CIED 植入圍術期不停用華法林，手術當天維持國際標準化比值（INR）低于治療值上限（一般≤3，部分心臟瓣膜病患者≤3.5）[3]。

近些年，非維生素K 口服抗凝藥（NOAC）的出現，給抗凝治療提供了新的選擇。與華法林相比，NOAC 具有起效快、半衰期短、相互作用少，無需常規監測等優勢。2020 年歐洲心臟病學會（ESC）房顫管理指南也推薦非瓣膜性房顫患者優先考慮NOAC 抗凝[7]。隨著NOAC 的地位提高，應用NOAC 的患者不斷增加[8]。目前，通常推薦CIED植入圍術期停用NOAC，術前24～48 h 停藥，術后24～48 h 再恢復服藥，且不建議進行橋接抗凝[3]。但現有研究，不足以證實圍術期停藥是NOAC 管理的最佳辦法，關于圍術期是否應停用NOAC 尚存爭議。因此，本文就間斷或不間斷NOAC 對CIED 圍術期出血及血栓風險進行綜述，以期為圍術期抗凝管理提供參考。

1 間斷NOAC 的安全性

血栓高?；颊咝栝L期抗凝治療，若間斷服藥可能增加血栓風險，而抗凝藥洗脫不完全可能增加出血風險。因此，CIED 植入圍術期間斷NOAC 的安全性一直備受關注。ARISTOTLE、Dresden NOAC等研究顯示，短期停用NOAC 對多數有創操作是安全的[9-10]。也有許多研究通過與華法林相對比，評估CIED 植入圍術期間斷NOAC 的安全性。較早的一項研究，基于RE-LY 研究的數據，比較口服達比加群和華法林患者在CIED 植入圍術期的出血風險，結果顯示，兩組間的出血發生率差異無統計學意義[11]。Madan 等[12]進一步開展回顧性隊列研究，發現間斷NOAC 患者的囊袋出血發生率低于華法林抗凝患者，但兩組間差異無統計學意義（0%vs.7%，P=0.09），且華法林組中1 例患者術后出現血性心包積液并死亡。前瞻性研究也有相似結果，在圍術期停用NOAC 的情況下，囊袋出血發生率在達比加群組和華法林組間差異無統計學意義（8% vs.3%，P=0.075）；但達比加群組出現了1 例短暫性腦缺血發作（TIA）[13]。除達比加群外，其他NOAC 在CIED 植入圍術期的安全性也被證實。通過 對ROCKET AF、RE-LY、ENGAGE AF-TIMI 48等隨機對照研究的數據進行分析，在圍術期停藥的情況下，與華法林相比，現有的NOAC（如利伐沙班、依度沙班等）均不增加囊袋出血風險[14-16]。部分研究具體數據見表1。

表1 間斷NOAC 圍術期安全性的相關研究情況

CIED 植入圍術期停用NOAC 不增加出血風險，但是否增加血栓風險，是否需與其他抗凝藥物橋接？目前基于華法林抗凝患者的研究顯示，肝素或低分子肝素橋接治療會顯著增加圍術期囊袋出血及相關并發癥發生風險，且不橋接治療不增加血栓風險[17-20]。因此，對于使用華法林抗凝的患者，不建議圍術期橋接治療。盡管在NOAC 抗凝患者中，尚缺乏橋接治療增加出血風險的相關數據，但通常也不建議橋接治療。

上述研究均證實了CIED 植入圍術期，間斷NOAC 且不橋接治療的安全性。因此，在實際臨床操作中，也更傾向于在圍術期間斷NOAC。然而，圍術期間斷抗凝策略在真實世界中的應用仍有較大差異。Canadian 研究調查了加拿大的22 家醫療中心，82%的中心所有患者均在術前停用NOAC，18%的中心對部分患者會考慮不間斷NOAC，72.7%的中心常規不進行圍術期橋接，多數中心（15/17）出血事件發生率在0%～5%[21]。ESS-PREDI 研究調查了歐洲CIED 植入圍術期的抗凝情況：在接受NOAC 抗凝的患者中，88.7%間斷NOAC，其中25.6%接受橋接治療。NOAC 組的輕度囊袋出血發生率低于華法林組（1.4% vs.11.4%，P=0.042），但兩組其他出血并發癥差異無統計學意義[22]。同期的另一項研究顯示，在美國植入CIED 的房顫患者，NOAC 抗凝比例為14%，圍術期停藥率達65%，橋接率為10%，圍術期出血及血栓事件均罕見[23]。盡管CIED 植入圍術期間斷NOAC 的安全性，在真實世界中也得到證實。但各中心圍術期停藥率的差異，也反映出該領域缺乏操作規范的現狀。

2 不間斷NOAC 的安全性

既往研究及真實世界的數據說明了CIED 植入圍術期間斷NOAC 的安全性，但不間斷NOAC 是否一定增加出血風險？如果圍術期可不間斷NOAC，將簡化臨床工作，便于統一管理。為解決上述問題，有研究進一步比較了不間斷和間斷NOAC 在CIED植入圍術期的風險。

2013 年，Rowley 等[24]觀察到，在25 例CIED 植入圍術期不間斷達比加群的患者中，未出現明顯出血和血栓事件，提示不間斷NOAC 可能是安全的。回顧性研究也得出相似結果，不間斷與間斷達比加群的出血風險差異無統計學意義（2.1% vs.0%，P=0.69）[25]。2018 年進行的單中心RCT，研究將口服NOAC（包括利伐沙班、達比加群、阿派沙班）且預計植入CIED的101 例患者隨機分為間斷NOAC 組和不間斷NOAC組。間斷組于術前24 h 停用利伐沙班或阿派沙班，依據肌酐清除率于術前24～48 h 停用達比加群；所有NOAC 均在術后24 h 內恢復服藥。不間斷NOAC 組出現1 例囊袋出血合并感染，間斷NOAC 組未出現囊袋出血，且均未發生其他出血和血栓事件。因術前無需等待藥物洗脫，一定程度上縮短了不間斷NOAC 組的住院時間[26]。BRUISE CONTROL-2 研究進一步聚焦于栓塞中-高危（包括：CHA2DS2-VASc ≥2 分或預計進行復律／術中除顫閾值測試）的房顫患者。定義主要終點為發生需外科處理或停用NOAC、導致住院時間延長的主要出血事件。結果顯示，間斷和不間斷NOAC 組的主要出血事件發生率均為2.1%，其他出血和血栓事件的發生率差異也無統計學意義[27]。綜合分析BURISE CONTROL-1 和BURISE CONTROL-2 的 研究數據，在不間斷NOAC 的前提下，NOAC 與華法林相比也不增加CIED 植入圍術期的出血風險[28]。

真實世界的觀察性研究也有類似結果。Tsai 等[29]觀察了100 例圍術期未停用NOAC 的患者，僅出現一例可自行吸收的囊袋血腫和一例ICD 植入術后的血性心包積液。該結果支持CIED 植入圍術期不間斷NOAC 是安全的。但對于植入ICD 的患者，由于脈沖發生器體積大、電極導線粗，可能導致出血風險增加，應更慎重考慮是否間斷NOAC。2020 年，Crete 等[30]薈萃分析進一步證實不間斷NOAC 的安全性，在不間斷NOAC 和間斷NOAC 組間，顯著囊袋出血（1.5% vs.0.9%）、所有出血事件（5.4% vs.2.4%）、血栓事件的發生率差異均無統計學意義。部分研究具體數據見表2。

表2 不間斷NOAC 的圍術期安全性的相關研究

上述研究提示，CIED 圍術期不間斷NOAC 也是安全的，這給圍術期抗凝管理提供了另一種選擇?，F有研究表明，不間斷NOAC 不顯著增加CIED 圍術期出血風險，而間斷NOAC 也不顯著增加圍術期血栓風險?；谀壳暗呐R床證據，兩種抗凝選擇均有其可行性和安全性，未能明確圍術期的最佳處理策略。這可能是因為CIED 圍術期并發癥發生率低所致，需要進一步更大規模的研究以得出明確結論。

3 有待探究的問題

不同CIED 植入術式，是否會影響圍術期NOAC 管理？傳統起搏器往往經鎖骨下靜脈或腋靜脈植入電極導線，在前胸部制作囊袋。而皮下ICD、無導線起搏器等，在囊袋的大小和位置、穿刺部位等方面，與傳統起搏器均有不同。僅有少量回顧性研究顯示，在植入皮下ICD 的患者中，不間斷或橋接與間斷口服抗凝藥相比，會增加圍術期出血風險，并延長住院時間[31-32]。但在植入無導線起搏器的患者中，是否間斷抗凝似乎不影響并發癥發生率，總體圍術期出血和血栓風險均較低[33-34]。不同術式可能需要不同的抗凝策略，但有待進一步研究評估。

圍術期出血及血栓還受其他因素影響，如患者自身出血或血栓的風險、是否合用抗血小板藥物[28]等，在制定圍術期NOAC 管理策略時，還應綜合考慮所有影響因素。另外，現有關于CIED 植入圍術期NOAC 管理的研究，多納入的是房顫患者，對于深靜脈血栓、肺栓塞等其他抗凝適應證的患者，NOAC 管理方案仍需要進一步研究。

4 結論

隨著CIED 植入量增加及NOAC 在房顫抗凝等領域中地位的提高，CIED 植入圍術期需進行NOAC管理的比例不斷增加。現有數據，尚不能界定圍術期NOAC 管理的最佳方案，真實世界中各中心的實際操作也存在差異。CIED 植入圍術期間斷或不間斷NOAC 都存在其合理性，有待未來大規模隨機對照研究進一步比較。除了是否間斷NOAC外，特殊術式、抗凝指征、患者自身風險分層、合并用藥或非藥物干預對NOAC 管理的影響，同樣值得研究者及臨床醫生關注。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突