心肌聲學造影評估急性心肌梗死患者血運重建后冠狀動脈微循環障礙的研究

王嵐，馬玉良，王偉民，朱天剛，靳文英，趙紅，曹成富，張前，王靜，姜柏林

急性心肌梗死是威脅人類健康的頭號殺手[1]，其首要干預措施為通過急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）恢復冠狀動脈血流。但研究發現，即使充分、及時的再灌注治療使心外膜冠狀動脈恢復TIMI 3 級血流，冠狀動脈微循環仍會出現一定程度的功能障礙，導致心肌微循環灌注不足[2]，進而出現左心室射血分數（LVEF）下降、心力衰竭甚至死亡等預后不良事件[3]。因此，如何及早識別急性心肌梗死后冠狀動脈微循環狀態對于急性心肌梗死患者有重要意義。目前評估冠狀動脈微循環狀態的方法包括超聲心動圖、CT、MRI、核素以及應用導管技術測量冠狀動脈血流儲備或微血管阻力指數等手段[4]，其中心肌聲學造影因無創并可床旁操作等特點而具有獨具優勢。本文旨在應用心肌聲學造影評估急性心肌梗死患者PCI 后冠狀動脈微循環障礙（CMD）的檢出情況及影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續入選2016 年6 月至2021 年2 月北京大學人民醫院心內監護室因急性心肌梗死入院、行PCI并于住院期間完成心肌聲學造影的患者113 例。納入標準：（1）年齡 ≥18 歲；（2）已簽署心肌聲學造影知情同意書；（3）心肌聲學造影前已完成PCI。排除標準：（1）未行PCI 者；（2）對聲學造影劑過敏或過敏體質，或拒絕簽署知情同意書者。根據心肌聲學造影結果分為CMD 組（n=78）及微循環功能正常組（正常組，n=35）。

1.2 研究方法

心肌梗死定義：急性心肌梗死、急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、陳舊性心肌梗死診斷標準參照2012 年歐洲心臟病學會/美國心臟病學會/美國心臟協會/世界心臟聯盟（ESC/ACC/AHA/WHF）工作組心肌梗死通用定義第3 版[5]。

CMD 定義：在超聲心動圖下，根據美國超聲心動圖學會推薦的左心室17 節段劃分心肌[6]，運用半定量法計算灌注缺損節段及積分，聲學造影劑4 s內恢復充盈為1 分，4～10 s 恢復充盈為2 分，大于10 s 恢復充盈為3 分，各節段加權得出心肌灌注評分，>1 分者為CMD（圖1A），1 分者為冠狀動脈微循環灌注正常（圖1B）。

圖1 心肌微循環灌注顯像圖

心肌聲學造影：采用GE VividE95 超聲診斷儀（通用電氣公司，美國），探頭M5Sc，探頭發射頻率2.5～3.5 MHz。患者左側臥位，連接心電監護電極以確定心動周期時相。圖像清晰穩定后保存3 個連續心動周期動態圖像，采用EchoPAC PC versions BT201 軟件分析。所有參數測量均根據歐美國際指南標準進行[6]，常規二維超聲圖像測量各腔室內徑、Simpson 雙平面法測量LVEF。左心聲學造影采用六氟化硫微泡（Bracco 公司，意大利），用5 ml 生理鹽水制成懸濁液，經外周靜脈以1 ml/min 的速度緩慢勻速推注2～5 ml 造影劑（具體用量依左心室心腔和心肌顯影情況而定），每次注射造影劑后隨即尾注5 ml 生理鹽水。左心腔造影模式下觀察心腔充盈及室壁運動情況，心肌聲學造影模式下觀察心肌灌注情況，在持續輸注造影劑同時，閃爍“Flash”高機械指數爆破微泡，觀察心肌微泡的再灌注。采集“Flash”之前至少一個心動周期和“Flash”之后連續15 個心動周期圖像。造影結束后保持靜脈通道30 min，觀察患者有無不良反應。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。正態分布計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，非正態分布計量資料用中位數（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析評估CMD 的獨立影響因素。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CMD 發生率及患者的一般臨床資料

共入選已行PCI 的急性心肌梗死患者113 例，均于住院期間行心肌聲學造影。其中心肌聲學造影證實有CMD 者78 例，發生率為69.0%。CMD 組患者心肌灌注評分為1.18（1.12，1.41）分。

CMD 組較正常組患者女性比例（23.1% vs.11.4%，P=0.035）、合并陳舊性心肌梗死史比例（17.9% vs.2.9%，P=0.029）、C 反應蛋白[3.7（0.5，28.3）mg/L vs.0.7（0.0，10.5）mg/L，P=0.042] 和B 型利鈉肽水平[333（64，670）ng/L vs.99（10，268）ng/L，P=0.005]均增高，其余資料兩組間差異均無統計學意義（P均>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 患者急性心肌梗死、冠狀動脈造影及心肌聲學造影相關資料（表2）

表2 兩組患者急性心肌梗死、冠狀動脈造影或血運重建及心肌聲學造影相關資料

113 例患者中，89 例（78.8%）為STEMI 患者；Killip Ⅰ級者86 例（76.1%）。CMD 組較正常組患者STEMI 占比更高（83.3% vs.68.6%，P=0.041）、心功能分級相對更差（Killip Ⅱ級以上更多），而兩組間肌鈣蛋白I 峰值差異無統計學意義（P>0.05）。CMD組及正常組中STEMI 患者的血管再通（溶栓成功或PCI 球囊擴張）時間中位數分別為5.0 h 及4.5 h，差異無統計學意義（P=0.246）。

113 例患者中，26 例（23.0%）接受溶栓治療，CMD 組及正常組溶栓率分別為25.6%及20.0%，差異無統計學意義（P=0.516）。CMD 組術前罪犯血管TIMI 血流<3 級者高于正常組（56.4% vs.31.4%，P=0.014），術中慢血流或無復流的發生率組間差異無統計學意義（P>0.05）。

兩組患者左心室舒張末期內徑（LVEDd）均在正常范圍，平均LVEF 在50%以上，但整體長軸應變（GLS）均有所下降。CMD 組較正常組患者LVEF 及GLS 更差（P均<0.05），節段性室壁運動異常發生率更高（92.3% vs.57.1%，P<0.001）且室壁運動評分指數（WMSI）更差（P<0.001），室壁瘤發生率更高（16.7% vs.0%，P=0.010），差異均有統計學意義。兩組患者左心室血栓形成的發生率差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3 CMD 的影響因素（表3）

表3 CMD 獨立影響因素的多因素Logistic 回歸分析

以是否存在CMD 為因變量，性別、陳舊性心肌梗死史、急性心肌梗死類型（STEMI 或NSTEMI）、Killip 心功能分級、術前罪犯血管TIMI 血流為自變量行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，女性、陳舊性心肌梗死史、STEMI、術前罪犯血管TIMI 血流<3 級為急性心肌梗死患者PCI 后CMD 的獨立影響因素。

2.4 患者心肌梗死急性期行心肌聲學造影的安全性

所有患者在心肌梗死急性期行心肌聲學造影后，未出現相關的血流動力學障礙、栓塞事件、過敏事件、嚴重肝腎功能異常。

3 討論

冠狀動脈微循環是心肌灌注生理調節中起關鍵作用、在解剖學和功能上不同的血管腔（直徑<500 μm），通過其擴張而調節血流分布，滿足心肌代謝需要[4]。當前，急性心肌梗死的首要治療原則是盡快開通罪犯血管，恢復冠狀動脈血流，但盡管成功血運重建，仍有很大比例患者發生CMD，且諸多研究顯示，急性心肌梗死后CMD 與心力衰竭、再住院及死亡等不良預后有關[2，4]，是急性心肌梗死后左心室重構、心力衰竭及死亡的獨立預測因素[7]。因此冠狀動脈微循環在急性心肌梗死中的地位愈發引起人們重視。

有研究報道，急性心肌梗死成功PCI 后CMD的發生率為60%～89%[2，8]。本研究113 例急性心肌梗死患者中，PCI 后CMD 的發生率為69.0%，與既往研究類似。這一結果提示，即使及時將罪犯血管恢復TIMI 3 級血流，依然會有很大比例患者發生CMD。目前對于冠狀動脈微循環狀態的評估方法分為有創及無創手段，有創手段包括冠狀動脈血流儲備、冠狀動脈微血管阻力指數、TIMI 心肌灌注分級以及心肌著色分級等；無創手段包括心電圖ST 段回落、心肌聲學造影、CT、MRI、正電子放射斷層顯像（PET）等[2,4,9]。心肌聲學造影作為一種無創手段，具備創傷小、風險低且不受腎功能影響的優勢，同時與心電圖相比更為精準，比CT、MRI、PET 更經濟，可床旁操作，受限制少，是一種獨具優勢的評估冠狀動脈微循環狀態的一線方法。本研究的意義在于，心肌聲學造影可在床旁快速、便捷、安全實施，能夠及早發現CMD 患者，加強監護和對心肌梗死后并發癥的預防處理，改善患者近期預后；同時，作為簡便、易行的無創檢測，對急性心肌梗死患者的長期隨訪提供詳實數據，調整治療方案，從而改善患者長期預后。

本研究進一步探討急性心肌梗死患者CMD 發生的獨立影響因素，結果發現：女性（OR=4.065，P=0.034）、陳舊性心肌梗死史（OR=13.364，P=0.021）、STEMI（OR=3.248，P=0.031）和術前罪犯血管TIMI 血流<3 級（OR=3.535，P=0.007）是CMD的獨立危險因素。文獻報道，女性比男性更易出現CMD[4,10]，其原因可能為女性和男性在調節一氧化氮介導的微血管運動功能方面存在雌激素相關的性別差異[4]。另外，女性尚存在一些性別特異性心血管危險因素，如自身免疫病、高危妊娠、多囊卵巢綜合征、性激素和圍絕經期、精神心理危險因素及精神應激[11]。冠狀動脈內血栓負荷與微血管灌注直接相關，在STEMI 患者中，PCI 術中即使成功使罪犯血管恢復TIMI 3 級血流，仍有一半患者存在再灌注異常[12]，介入前TIMI 血流<3 級可能與心肌梗死后CMD 有關[13]。Schaaf 等[14]對140 例STEMI 患者進行研究后結果亦顯示，術前TIMI 血流2 級以上者梗死面積相對較小，CMD 發生率相對較低。本研究證實，術前罪犯血管TIMI 血流<3 級者CMD 風險大約增加2.5 倍（OR=3.535），與既往文獻結果一致，再次證實術前TIMI 血流對于冠狀動脈微循環的影響。而且，反復多次的心肌梗死及STEMI 更增加CMD 發生風險。與NSTEMI 相比，STEMI 是更為緊急的急性心肌梗死分型。本研究發現，STEMI患者發生CMD 的風險約為NSTEMI 患者的3.2 倍（OR=3.248，P=0.031）。即使成功血運重建，仍有73.0%的STEMI 患者出現CMD。STEMI 患者更易發生CMD 的機制包括：各種傳統及非傳統危險因素暴露所致的已存冠狀動脈微循環不良基礎；缺血損傷；再灌注損傷；冠狀動脈遠段栓塞及個體易感性[2]。改善CMD，可能是改善STEMI 患者預后的新治療方向。

本研究發現，合并CMD 的患者在心肌梗死急性期室壁運動更差（節段性室壁運動異常比例高，WMSI 更高），左心功能更差（LVEF 及GLS 均較低），且室壁瘤的發生率更高。這提示，即使成功、及時開通心外膜大血管，但由于CMD 的存在，患者仍會出現心功能惡化以及其他不良臨床事件，心肌梗死急性期合并CMD 的患者應引起更多關注，對于這部分患者遠期預后的情況需要進一步隨訪研究。

本研究尚存不足之處：首先，急性心肌梗死患者需進一步細化，特別是對STEMI 患者CMD 的影響因素更值得關注；其次，研究樣本量尚需進一步擴大；另外，尚需完善本研究人群的后續隨訪工作，以期進一步探討急性心肌梗死后CMD 對預后的影響。

總之，本研究提示，即使成功、及時進行血運重建，急性心肌梗死后仍有69.0%的患者發生CMD。女性、陳舊性心肌梗死史、STEMI 及術前罪犯血管TIMI 血流<3 級是CMD 的獨立影響因素。急性心肌梗死后出現CMD 的患者更易發生左心室收縮功能減低、室壁運動異常及左心室重構，亟待關注。急性心肌梗死急性期行心肌聲學造影安全、可行，可為指導后續治療、改善預后提供重要線索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突