心臟黏液瘤患者并發血管栓塞風險評分系統的建立與驗證

平璐依，郭良云，章春泉，楊璨瑩，劉燕娜

心臟黏液瘤是最常見的原發性心臟腫瘤[1]。病理學上，心臟黏液瘤屬于良性腫瘤，但其組織松散容易脫落，因其獨特的組織特征，易引起體循環、肺循環甚至冠狀動脈等急性血管栓塞事件[2-3]。因此，預測心臟黏液瘤并發血管栓塞的風險具有重大的臨床意義。目前，關于心臟黏液瘤患者并發血管栓塞的危險因素相關研究較多，但缺乏相應的預測血管栓塞風險的評分系統。為此，本研究嘗試建立一個變量少、使用方便的風險評分系統，以便快速篩查出心臟黏液瘤患者并發血管栓塞的風險人群，為心臟黏液瘤患者手術時機的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2000 年1 月至2020 年1 月于我院行手術治療并經病理確診為心臟黏液瘤患者300 例，其中男性122 例，女性178 例，年齡11～85 歲。

血管栓塞事件主要包括腦栓塞和肺栓塞。腦栓塞臨床表現為暈厥、偏癱、意識障礙等急性中樞神經系統障礙，影像診斷主要依靠顱腦CT 或MRI；肺栓塞臨床表現為胸痛、咯血、呼吸困難等，影像診斷主要依靠CT 肺動脈造影。納入標準：（1）術前超聲心動圖診斷為心臟黏液瘤；（2）術后病理檢查證實為心臟黏液瘤；（3）單發及首發心臟黏液瘤。排除標準：（1）心臟瓣膜病、先天性心臟病；（2）深靜脈血栓史、感染性心內膜炎史、心臟血栓史；（3）頸動脈不穩定斑塊患者。

1.2 資料收集

包括一般資料（年齡、性別、吸煙、NYHA 心功能分級、術前合并癥）；術前血常規及凝血功能（為患者入院后首次化驗結果）；術前超聲心動圖資料，包括腫瘤大小（小：腫瘤最大徑≤5 cm；大：腫瘤最大徑>5 cm）、位置（典型部位[4]：基底位于左心房房間隔卵圓窩處；非典型位置：基底位于其他部位）、形態（規則：圓形或橢圓形；不規則：分葉狀或息肉狀）、結構（實性[5]：表現為均勻一致的稍高回聲或腫瘤內部回聲致密，可見強回聲；疏松：表現為低回聲為主混雜細小無回聲區）、基底寬度（窄:<1.5 cm；寬：≥1.5 cm）、活動度（大：出入房室；小：輕微抖動或不活動）、左心室射血分數（LVEF）、二尖瓣反流（輕度：反流面積<4.0 cm2；中/重度：反流面積≥4.0 cm2）、三尖瓣反流（輕度：反流面積/右心房面積<20%；中/重度：反流面積/右心房面積≥20%）、肺動脈高壓[輕度：肺動脈收縮壓<50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；中/重度：肺動脈收縮壓≥50 mmHg]。

1.3 統計學方法

應用SPSS 22.0 統計學軟件進行分析，采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

評分系統的建立與建模人群及分組：從研究對象中隨機抽取70%病例（210 例）作為建模人群。根據患者的臨床表現及影像學檢查結果，將合并血管栓塞的心臟黏液瘤患者納入栓塞組，不合并血管栓塞的心臟黏液瘤患者納入未栓塞組。為方便臨床應用，首先將所有連續型變量轉換為二分類變量，對所有連續型變量進行ROC 曲線分析，有統計學意義的連續型變量根據約登指數最大值確定截斷值，轉換為二分類變量，無統計學意義的連續型變量根據臨床或實驗室常用界值轉換為二分類變量。以是否發生血管栓塞事件為應變量，其他變量作為自變量，進行單因素及多因素分析，得到Logistic 回歸方程。根據方程中自變量的回歸系數（β 值）進行賦值，以絕對值最小的β 值對應的變量為參照，指定該變量風險評分為1 分，其他變量的風險評分=│變量β值│/│參照變量β 值│，結果四舍五入取整數值。采用Hosmer-Lemeshow（H-L）擬合優度檢驗考察評分系統的校準度，P>0.05 認為預測值和實際觀察值之間差異無統計學意義，校準度良好。采用ROC 曲線 AUC 衡量評分系統的區分度，0.5

評分系統的驗證人群：剩余30%的研究對象（90例）為驗證人群，將其數據代入已建好的評分系統中，計算出各患者并發血管栓塞的總得分，并進行H-L 檢驗和ROC 曲線分析。根據界值，計算評分系統在驗證人群中的診斷敏感度、特異度、準確性等。

2 結果

2.1 患者一般情況及發生血管栓塞情況

本研究300 例心臟黏液瘤患者中，共有64 例發生血管栓塞事件。建模人群210 例[其中未栓塞組168 例（男性62 例，女性106 例），栓塞組42 例（男性21 例，女性21 例；腦栓塞39 例，肺栓塞3 例）]。驗證人群90 例（22 例發生血管栓塞事件，其中腦栓塞21 例，肺栓塞1 例）。

2.2 評分系統的建立與建模人群多因素分析（表1、2）

表1 建模人群單因素分析結果[例（%）]

單因素分析共納入22 個變量，其中7 個為連續型變量，即年齡、紅細胞計數（RBC）、白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、LVEF。對所有連續型變量進行ROC 曲線分析，差異均無統計學意義（P均>0.05），則根據臨床或實驗室常用界值為截斷值；即年齡=45 歲、RBC=5×1012/L、WBC=10×109/L、PLT=300×109/L、PT=13 s、APTT=35 s、LVEF=50%作為截斷值，將各連續型變量轉換成二分類變量。

單因素分析顯示，年齡、吸煙、心房顫動、腫瘤形態及腫瘤結構與血管栓塞事件相關（P均<0.05，表1），將這五個因素以及腫瘤基底和活動度兩個因素（在其他多數研究中屬于獨立危險因素）共同納入多因素分析。多因素分析結果顯示：年齡<45 歲、吸煙、心房顫動、腫瘤形態不規則、腫瘤結構疏松是心臟黏液瘤患者并發血管栓塞的獨立危險因素（表2）。

表2 建模人群多因素分析及風險評分結果

基于以上5 個變量所對應的β 值，對各變量進行賦值并建立風險評分（表2），分值范圍0～8分。H-L 檢驗結果示：χ2=6.247，P=0.511，說明評分系統的校準度良好。AUC 為0.835，95%CI 為0.768～0.902，P<0.01，說明評分系統的區分度良好（圖1）。

圖1 建模人群評分系統ROC 曲線（n=210）

根據上述評分系統的ROC 曲線確定4 分為界值，將評分<4 分的劃為低風險人群，≥4 分的為高風險人群。高風險人群血管栓塞發生率（45.59%，31/68）明顯高于低風險人群（7.75%，11/142），差異具有統計學意義（χ2=41.153，P<0.01）。診斷敏感度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別為73.81%、78.00%、77.14%、45.59%、92.25%；陽性似然比和陰性似然比分別為3.36、0.34。

2.3 風險評分系統在驗證人群的評估結果

應用該風險評分系統評價驗證人群，H-L 檢驗結果顯示：χ2=4.340，P=0.631，說明評分系統的校準度良好；AUC 為0.806，95%CI 為0.714～0.899，P<0.01，其區分度良好（圖2）。同樣以4 分為界值，分為高風險及低風險人群，高風險人群血管栓塞發生率（50.00%，13/26）明顯高于低風險人群（14.06%，9/64），差異有統計學意義（χ2=12.929，P<0.01）。診斷敏感度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別為59.09%、80.88%、75.56%、50.00%、85.94%；陽性似然比和陰性似然比分別為3.09、0.51。

圖2 驗證人群評分系統ROC 曲線（n=90）

3 討論

本研究建立了一種預測心臟黏液瘤患者并發血管栓塞的風險評分系統，由年齡、吸煙、心房顫動、腫瘤形態及腫瘤結構5 個變量構成。經過建模人群和驗證人群驗證，顯示其具有較好的篩查效能，可用于心臟黏液瘤患者并發血管栓塞風險人群的初篩。首先，建模人群和驗證人群H-L 檢驗結果顯示，該評分系統與數據的擬合良好，即評分系統的校準度良好。其次，該評分系統具有良好的區分度，能夠較好地區分高風險及低風險人群。最后，相應的準確性指標表明，該系統具有較好的準確性及陰性預測值，能夠滿足心臟黏液瘤患者血管栓塞風險人群初篩的要求。針對低風險人群，可以先考慮整體情況，擇期手術；針對血管栓塞高風險人群，必須盡快進行手術治療，避免栓塞并發癥發生。

本研究發現，年齡<45 歲是心臟黏液瘤患者并發血管栓塞的獨立危險因素，這可能是因為青年人群參與劇烈運動的頻率高于中老年人群，腫瘤受外力撞擊的風險更大，從而促進了瘤栓的脫落。心臟黏液瘤是青年缺血性腦卒中的重要原因之一，所以對于年輕腦卒中患者，應及時行超聲心動圖檢查，尋找隱蔽病因[6]。吸煙和心房顫動是心血管疾病的危險因素[7-8]，其中重要的機制之一是促進血栓形成。本研究結果顯示，兩者也是心臟黏液瘤患者并發血管栓塞的獨立危險因素，這可能是因為兩者都會促進心臟黏液瘤表面血栓形成。既往有研究認為，血管栓塞事件與心臟黏液瘤病理特征密切相關[9-10]。心臟黏液瘤在病理學中分為兩型：Ⅰ型心臟黏液瘤質地柔軟，形態不規則呈分葉狀或息肉狀，表面凹凸不平還可伴血栓形成，鏡下可見大量黏液樣基質；Ⅱ型心臟黏液瘤質地硬，形態規則呈圓形或橢圓形，表面光滑，鏡下可見骨化、鈣化區。根據心臟黏液瘤病理表現的不同，超聲心動圖診斷也分為兩型：Ⅰ型形態不規則，呈分葉狀或息肉狀，表面凹凸不平，內部結構疏松，表現為以低回聲為主伴細小無回聲區（圖3A）；Ⅱ型形態規則，呈圓形或橢圓形，表面光滑，內部回聲致密，表現為均勻一致的稍高回聲或者內部回聲致密可見強回聲（圖3B）。本研究結果顯示，超聲心動圖表現為I 型心臟黏液瘤更容易并發血管栓塞，這可能是因為I 型心臟黏液瘤不規則的表面和疏松的內部結構更容易受血流沖擊產生瘤栓[11]，或者是因為不規則的表面更容易促進血栓形成[12-13]，栓子隨著血液循環進入血管導致血管栓塞。

圖3 超聲心動圖顯示的兩種類型心臟黏液瘤

本研究存在一定的不足之處。首先，本研究為回顧性觀察類研究，難以排除一些混雜因素的影響；其次，本研究為單中心研究，樣本量偏少，缺乏其他中心資料的驗證，因此本研究所獲得的效能不一定能真實反應預測效果。綜上，本評分系統的預測效能仍需要前瞻性、多中心、大樣本的研究去證實。

總之，本研究建立了基于獨立危險因素的評分系統，經驗證該系統具有良好的校準度和區分度，對預測心臟黏液瘤患者并發血管栓塞事件有著重要意義。當評分≥4 分時，心臟黏液瘤患者并發血管栓塞風險較高，應積極進行手術治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突