逐夢“心”路 踏歌而行
——記北京大學醫學部心血管研究所研究員張巖及其團隊

范佳樂

近年來，心血管疾病患病人數持續攀升。據國家心血管病中心發布的《中國心血管病報告2012》數據顯示：我國現患人數達2.3億，每10秒就有一人死于心血管疾病。如何有效預防和治療心血管疾病，減少人民群眾的生命財產損失，成了科研人員研究的重點。

據了解，心肌細胞的死亡是多種心臟疾病的共同病生理基礎，研究心肌細胞損傷和死亡的機制，尋找其保護策略，對心血管疾病的防治至關重要。為此，北京大學醫學部心血管研究所研究員、博士生導師張巖和他的團隊一直在這條“心”路上探尋求索。經過20多年的不懈努力，他們已經在心肌細胞損傷和保護機制領域取得了豐碩的研究成果，系統立體地研究了多種損傷因素引起的心臟疾病中的心肌細胞死亡機制，為保護心臟，進而預防和治療后續心臟疾病提供了新的靶點和線索，研究成果受到國內外同行的高度認可和好評。

帶著任務出國

1998年，19歲的張巖憑借優異的成績，考入北京大學醫學部臨床醫學專業。在燕園未名湖畔，他如饑似渴地學習專業知識，曾多次獲得北京醫科大學聯邦醫學獎學金特等獎、北京大學獎學金、社會實踐單項獎學金等獎勵。

張巖團隊在實驗室合影

當時，國內開展醫學研究，使用的基本都是小鼠等小動物，研究成果很難實現從小動物到人的轉化。另外，隨著整個分子生物學和細胞生物學的快速發展，國家在整個科研領域的投入越來越大，但相應的產出比卻呈指數級別下降，臨床上用的治療手段和藥物，大多仍是三四十年前的研究成果。

“我們的科學研究出了什么問題？”為了搞清楚問題究竟出在哪里，肖瑞平、程和平等前輩將這個“任務”交給了在讀博士生張巖。2005年，他帶著這個“任務”，來到美國新澤西醫科和牙科大學細胞生物和分子醫學系，在Stephen Vatner教授和沈幼棠教授的指導下，進行心臟缺血損傷和心力衰竭的機制和治療相關研究。

在這家國際頂尖的心血管疾病動物模型（尤其是大動物模型）研究室里，張巖細心觀察，親自實驗，接受了系統的訓練。從小鼠到大鼠、兔子、土撥鼠，再到豬、狗、猴子，他“做了一整套大動物的心臟疾病模型”的實驗和研究，學會了如何讓動物適應醫學研究，整個知識形成了體系。在這個過程中，他慢慢找到了問題的根源所在：很大一部分原因在于人與動物是不一樣的，尤其是與嚙齒類動物。這也充分證明張巖不遠萬里求學美國、開展大動物模型研究的必要性。于是，他更加努力認真，將一整套做大動物模型的研究方法牢記于心，為后續科學研究打下了基礎。

2007年，結束聯合培養后，張巖回到北京大學。他沒有急著展開科學研究，而是靜下心來，把之前的學習、工作進行了系統的歸納和總結，把在國內和國外學到的東西嚼爛吃透，做到融會貫通，還與細胞生物學、分子生物學、生物物理學、生物化學等多學科的研究人員密切合作，實現了資源整合和知識重構，助推了科研工作的大跨步前進。

厚積薄發。2010年，“張巖”這個名字開始頻頻出現在Circulation、Circ Res、Am J Physiol-Cell Ph等國際知名學術期刊上，他作為共同第一作者發表在Circulation上的學術論文，還成為該期刊2009—2010年度被閱讀最多的文章之一。為了表彰其出色的研究工作，他獲得了“北京大學優秀博士后”榮譽稱號。

同年，張巖還以過硬的實力，獲得了國際心臟研究會（ISHR）第二十屆世界大會Richard J Bing青年科學家獎決賽獎。這是第一位中國學者以完全在中國完成的科研工作而獲此殊榮，張巖備感自豪。對張巖來說，這些榮譽既是鼓勵，也是認可。“更重要的是，與同領域的專家交流之后，回過頭來再去看他們的文章，就會發現這些枯燥的文章變得有血有肉了，對自己，對這個領域的了解都會變得不一樣。”張巖說。

同年，張巖完成了博士后研究工作，加入北京大學分子醫學研究所，開始以副研究員的身份正式開展研究工作。這一年，他剛滿31歲。站在科研工作的起點，他摩拳擦掌，斗志昂揚。

控制電路主要功能是實現TMS320F2812芯片的供電、功率和控制回路的隔離及功率管IRF3710的驅動。

“死磕”心肌細胞

心臟是人體內最重要的器官之一，肩負著輸送血液、帶走代謝廢物等重要使命。其功能的實現，主要依賴于一個個微小的心肌細胞。自生命開始，心肌細胞便開始工作，直至生命結束。同時，它也是人體內最不可再生的組織之一。在漫長的時光中，心肌細胞常常會面臨各種各樣的損傷，進而損害心臟功能，甚至發展成心血管疾病。

研究心肌細胞損傷和死亡的機制，尋找其保護策略，就成為防治多種心血管疾病的必然選擇。然而，心臟不同于其他器官，往往牽一發而動全身，稍有不慎，就會產生不良后果。即便如此，為了心中的夢想，張巖還是毅然決然地走上了這條遍布荊棘的探尋之路，踏上了逐夢之旅。

在臨床治療中，阿霉素是多種惡性腫瘤的一線用藥，具有良好的抗腫瘤療效。但同時，阿霉素容易引起心肌細胞損傷，進而造成阿霉素心肌病，甚至會造成充血性心力衰竭，威脅患者生命。這樣嚴重的副作用，也極大限制了阿霉素在抗腫瘤治療中的應用。

用，損傷心臟，副作用大；不用，腫瘤無法抑制，同樣危險。面對這樣兩難的境況，張巖沒有退縮，而是選擇迎難而上。2012年起，在國家自然科學基金的支持下，他帶領團隊展開了系統研究。經過4年的艱苦努力，他們在國際上首次發現心臟中兩種CaMKⅡ亞型，即CaMKⅡ-δB和δC對氧化應激等因素引起的心肌細胞損傷具有相反的作用。進而確定了CaMKⅡ，尤其是CaMKⅡ-δC亞型在阿霉素引起的心肌細胞損傷中的作用，探討了阿霉素引起的CaMKⅡ活化的機制，研究了抑制CaMKⅡ對于阿霉素心肌病的治療作用。通過深入系統的研究，為阿霉素心肌病的預防和治療提供了新的靶點分子。

事實上，除阿霉素外，缺血/再灌、心血管疾病等刺激都會引起心肌細胞損傷乃至死亡。由于心肌細胞增殖能力十分有限，損傷和死亡心肌細胞無法得到補充，往往會導致心肌梗死、心力衰竭、心律失常和心源性猝死等多種嚴重的疾病。因此研究心肌細胞死亡的機制，減少和預防損傷條件下心肌細胞的死亡，對維持心臟功能，降低心力衰竭的發生率，維護國民的健康具有非常重要的意義。

為此，張巖帶領團隊從心肌細胞程序性壞死機制入手展開了系列研究。經過大量的實驗、研究，他們發現了RIP3/CaMKⅡ通路在多種原因引起的心肌細胞程序性壞死的作用，在國際上首次解釋了RIP3/CaMKⅡ通路在心臟中的功能，首次提出了細胞程序性壞死調節的“異質性”，相關結果發表在Nat Med雜志。

短短數年時間，張巖和團隊系統而立體地研究了多種損傷因素引起心臟疾病中心肌細胞死亡的機制，為保護心臟損傷進而預防和治療心臟疾病提供了新的靶點和線索。在實干、創新、合作中，張巖快速成長起來，逐漸成長為能夠獨當一面的研究骨干和青年學術帶頭人，并在國際舞臺上發光發亮。

走出舒適區

從2003年開始接觸心肌細胞這個領域起，張巖就再也沒有離開過——“泡的時間最長”，研究得也最為深入、系統，經常有院士、專家主動找上門來要求合作研究。這個領域就像是一個舒適區，即使一直扎在里面，也不會有人置喙。

但張巖不愿故步自封。“心肌細胞永遠是我們的核心，但是，我們也要在深度和廣度上不斷向外拓展。”張巖告訴記者。2019年，張巖入選國家“萬人計劃”青年拔尖人才支持計劃，他的夢想更加清晰了。

其實，早在2008年，張巖就開始關注MG53在心臟缺血后適應保護中的作用，并一直堅持不懈地深入研究。據了解，MG53是一種主要分布于骨骼肌和心肌的TRIM家族成員，在代謝綜合征中的作用越來越為人們所關注。為了搞清楚MG53在心臟損傷和心血管疾病中的作用及機制，張巖和團隊展開了持續研究。

十多年的時間里，他們不畏艱難，啃下了一個又一個硬骨頭，終于發現了MG53作為“腳手架”蛋白，在介導PI3K/CaV3生存復合物的形成，參與心臟缺血預適應和后適應中的保護作用。他們還證明了MG53作為E3連接酶，引起胰島素受體和胰島素受體底物1的降解，進而引起骨骼肌和心肌胰島素抵抗，造成機體代謝紊亂，產生心血管損害作用。相關結果發表在Nature、Cardiovasc Res、Circulation上。

心肌細胞是人體內最不能再生的組織之一，與之相反的，肝臟是人體內再生能力最強的組織之一。能不能讓心臟向肝臟“學習”，進而增強心臟的增殖能力呢？帶著這個疑問，2019年，在科技部國家重點研發計劃等項目的支持下，張巖和一批科研人員一起，就“物種內和物種間心臟與肝臟再生的分子調控網絡及其異同機制”研究展開了協同攻關。

作為子課題負責人，張巖和團隊主要負責心肌細胞的再生機理研究。如果說之前的研究更多的是“節流”的話，那么現在的研究更側重于“開源”，如何能夠讓心肌細胞實現一種可控的增長。

“這個‘山頭’不好打。”張巖坦言，多年的研究工作讓他能夠清醒地認識到將面臨的困難和挑戰。可即便如此，他和團隊還是選擇逆流而戰。一年多來，他們憑借豐富扎實的研究功底，有針對性地利用單細胞測序技術、成像技術等新技術手段，做了大量的準備工作。“我們現在正在做外圍的清理工作，然后會在合適的時機發起‘總攻’。”張巖風趣地說。目前研究已經取得了初步進展，正在有序推進。

向前再向前

兜兜轉轉，20余年光陰倏忽而過，張巖從未忘記曾經的那個夢想，始終前行在保護心臟不受損傷進而預防和治療心臟疾病的研究路上。

走得越多，路便越寬，隨之而來的挑戰也越來越多。張巖告訴記者，目前心血管疾病的治療面臨著非常矛盾的境地。一方面，全球范圍內心血管疾病發病率居高不下，但相應的治療手段卻十分有限，還伴隨著對心臟的損傷。另一方面，心血管疾病研究是一個比較難的領域，很多新技術新發明都優先用在神經、癌癥等領域應用，發展多年之后才會應用到心血管領域。

同時，發軔于17世紀的近代生理學，經過300多年的演變，已經有了長足的發展。當下，生理學的任務主要是闡明機體及其各組成部分所表現的各種正常的生命現象、活動規律及其產生機制，以及機體內、外環境變化對這些功能性活動的影響和機體所進行的相應調節，并揭示各種生理功能在整體生命活動中的意義。這也對生理學研究者提出了更高的要求。

“我們現在要做的就是讓這些前沿技術真正地在心血管防治研究中發揮作用。作為一個傳統學科，生理學如何與分子生物學、細胞生物學、物理學等學科有機結合，是當下生理學家們面臨的重要問題。”張巖不無憂慮地說。在他看來，當下的科學研究越來越需要多學科合作，不是靠單打獨斗就能解決問題的，生理學研究者也必須走出去，吸收和運用新的技術手段，解決研究中面臨的問題。

十余年來，張巖始終以真誠開放的態度，廣泛地與各領域、學科的專家合作，取人之長，補己之短，博采眾長，兼收并蓄。現在，在張巖周圍，一個小而精的研究隊伍已經形成。他們既分工明確，又團結互助，既各自獨立，又和諧統一，為著一個共同的目標攜手向前。“共同進步”是整個團隊在潛移默化中形成的集體認同。“只有每個人都追求進步，整個實驗室才能水漲船高。”張巖說。作為團隊負責人和博士生導師，張巖每周都會專門抽出時間與學生交談，了解他們的課題進展情況、心理動態、下一步的工作計劃等，并及時給予幫助，使團隊健康向上發展。

“在這個圈子里，我們很容易看到自己的長處，看到別人的短處，但是很難看到自己的短處。”即使身處我國頂級的科研機構和環境中，張巖卻始終保持著清醒的頭腦。這是他當初身處世界頂級科研環境時悟出的道理。而今，他將這個道理向下傳遞，告誡學生“要能夠在整個工作中看到自己的短處”，知己方能知彼，知不足方能補益之。

2020年10月，張巖加入北京大學醫學部心血管研究所。站在新的起點，他和團隊正以奮進之姿，追逐著“心”中的夢。