有機可見光催化氯代物的選擇性脫氯氘化

氘代化合物在有機合成、分析化學、藥物化學等領域有著十分廣泛的應用[1].近年來，隨著氘代藥物的興起，發展經濟高效、生命友好的氘代反應和技術備受合成化學家們的關注.藥物代謝過程中，碳氫鍵斷裂是重要步驟之一，因碳氘鍵比碳氫鍵穩定數倍，故在藥物分子代謝位點引入碳氘鍵后可改變代謝速率，在一定程度上降低毒性、增強藥性[2].傳統氘化反應往往涉及過渡金屬催化、苛刻反應條件或昂貴氘源等，官能團兼容性和底物普適性較差，氘代位點及數量難以控制，不利于氘代新藥的研發[3].此外，有機氯化物是最常見的合成原料之一，在天然產物、生物活性分子等中碳氯鍵也極為豐富.對分子中碳氯鍵進行脫氯氘化能在特定位置引入氘原子，但因碳氯鍵還原電勢高、副反應多、缺乏有效的氘轉移方法等問題而難以實現[4].

2021年5月17日，廈門大學化學化工學院龔磊教授課題組于NatureCommunications期刊發表研究論文[5]，報道了一種有機可見光催化芳基、烷基氯代物脫氯氘化的新方法.文中針對上述瓶頸問題，開發了一種有機共軛芳香胺/二硫醚共催化體系，在可見光照射、室溫、空氣等溫和反應條件下，以氘水為氘源，實現了80余種芳基、烷基氯代物的選擇性脫氯氘化反應，產物氘代率高達99%(圖1).通過兩種催化劑的調控，能有效識別二氯、多氯代物中性質相近的碳氯鍵，實現位點選擇性的脫氯氘化.反應機理研究表明：芳香胺一方面作為光氧化還原催化劑，受光激發后可還原氯化物引發自由基過程；另一方面作為能量傳遞催化劑，活化二硫醚促進硫硫鍵均裂產生硫自由基，進而與添加劑甲酸鈉和氘水作用，實現氘原子的高效轉移.與硫醇相比，使用二硫醚避免了質子型氘轉移試劑中氫質子對氘代率的影響.同時，二硫醚與共軛芳香胺催化劑的高度匹配，使反應能精密識別性質相近的碳氯鍵，可以對二氯、多氯代物實現選擇性脫氯氘化.

圖1 可見光誘導芳香胺/二硫醚共催化有機氯代物的脫氯氘化反應

該方法反應官能團兼容性好，對一些在還原條件下較敏感的官能團，如酯、磷酸酯、酰胺、縮醛和含氮雜環等，均有很好的適用性，并可用于乙酸阿比特龍酯、依托貝特、尼可剎米、吡丙醚、煙酸丁氧基乙酯等十幾種藥物氘代物的合成.此外，在部分藥物及類似物的直接氫/氘交換中也展現了良好甚至優秀的效率和選擇性.與傳統的氘代反應相比，這一方法具有經濟、綠色、溫和、易操作等特點，是一種無過渡金屬催化、位點可控、底物適用性廣的反應，有望為氘代生物活性分子庫的快速構建提供新方案.