氟伐他汀聯合依折麥布對動脈粥樣硬化綜合征降脂作用機制研究

劉華龍

（長沙醫學院，湖南 長沙 410219）

隨著人們生活水平的不斷提高，高脂肪高熱量的食物成為了人們日常生活日常選擇，吸煙酗酒，缺乏運動等不健康的生活方式導致了高血脂成為了當代人們常見的疾病。高血脂人群眾多，且常常并不受到人們重視，而血脂過高導致血脂的異常沉積到血管壁就是動脈粥樣硬化的發生的形式。動脈粥樣硬化是心腦血管系統疾病中最常見的疾病，其發病會在血管中形成斑塊，使血管腔狹窄，由于斑塊形成位置不同，不同動脈的堵塞導致不同的癥狀發生，嚴重時甚至會猝死。.本研究將通過建立患有動脈粥樣硬化的家兔模型，對兩種藥物的聯合使用，通過對總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）等的指標的前后分析，探究氟伐他汀與依折麥布的聯合使用對家兔血脂降低的作用效果。通過對家兔的降血脂試驗，如果效果優良，我們可以進一步應用于臨床，從而達到為治療動脈粥樣硬化提供了更多的選擇，現將具體研究內容介紹如下：

一、試驗材料與方法

（一）試驗用品選取

試劑：氟伐他汀、依折麥布、高脂飼料（膽固醇0.5%，豬油5%，基礎飼料94.5%）等。動物：健康家兔20 只。試驗器材：全自動生化儀，試管等。

（二）試驗步驟

1.動脈粥樣硬化家兔模型的建立

通過取健康家兔20 只，均喂養同一高脂飼料，8 周后通過提取家兔血液樣本，凝固后低溫離心，取出血清，采用全自動化生化儀檢測血清中的HDL-C,LDL-C、總膽固醇及甘油三酯水平，若血清膽固醇升高至39-52mmol/L（1500～2000mg/dl），此時即可建立家兔動脈粥樣硬化模型。

2.動脈粥樣硬化家兔模型分組及用藥

將已建立動脈粥樣硬化模型的20只家兔隨機分成4組，每組5只家兔：模型組、氟伐他汀單藥組、依折麥布單藥組、氟伐他汀聯合依折麥布組。分別對模型組每天注射安慰劑，作為空白對照組；氟伐他汀單藥組每天給予20mg；依折麥布單藥組每天給予10mg；氟伐他汀聯合依折麥布組每天給予20mg 氟伐他汀+10mg 依折麥布；每組家兔分開飼養，并維持相同的環境，除應用藥物不同外，其他條件保持完全相同。通過連續給藥4 周后，提取各組家兔血清樣本，采用全自動化生化儀檢測各組家兔中血清中HDLC,LDL-C、總膽固醇及甘油三酯水平，并記錄各項指標數值，計算動脈粥樣硬化指數（動脈粥樣硬化指數=（血總膽固醇-HDL-C）÷HDL-C）。

（三）數據統計

對第二次記錄的數據進行統計學分析，運用SPSS 軟件，所得數據用表示，并記錄其F 值與P 值。

二、結果

（一）試驗組和對照組各項血脂指標數據分析39-52mmol/L

結合表1 數據可以看出，通過將氟伐他汀聯合依折麥布聯合應用能夠切實有效的改善家兔的血脂指標，各項指標的下降幅度最好。與單純使用一種藥物治療和對照組進行治療，效果顯著（P ＜0.05），這說明聯合兩種藥物進行治療，能夠達到很好的降脂功效，改善家兔的高血脂癥狀，能夠為臨床治療動脈粥樣硬化綜合癥提供方向。

表1 試驗組和對照組各項血脂指標數據分析（）

表1 試驗組和對照組各項血脂指標數據分析（）

注：同一列數字末尾小寫字母不同表示組間對比差異性顯著（P＜0.05）。

（二）試驗組和對照組不良反應的發生率

氟伐他汀單藥組、依折麥布單藥組共出現了2 例不良反應的病例，主要表現為皮膚紅腫，邵陽，沒有出現惡心、嘔吐的患病病例，也沒有出現其他不良反應，不良反應率分別為40.00%和40.00%。對照組共出現不良反應家兔4 例，表現為皮膚紅腫，瘙癢，惡心，嘔吐，不良反應率為80.00%。而氟伐他汀聯合依折麥布組沒有出現不良反應。

三、討論

隨著人們生活水平的不斷提高，高脂肪高熱量的食物成為了人們日常生活日常選擇，吸煙酗酒，缺乏運動等不健康的生活方式導致了高血脂成為了當代人們常見的疾病。高血脂人群眾多，且常常并不受到人們重視，而血脂過高導致血脂的異常沉積到血管壁就是動脈粥樣硬化的發生的形式。動脈粥樣硬化是心腦血管系統疾病中最常見的疾病，其發病會在血管中形成斑塊，使血管腔狹窄，由于斑塊形成位置不同，不同動脈的堵塞導致不同的癥狀發生，嚴重時甚至會猝死。

依折麥布是新型膽固醇吸收抑制藥，在2002年經美國FDA 批準上市。在運用他汀類藥物基礎上使用依折麥布，能夠進一步的降低動脈粥樣硬化的現象。依折麥布能特異性地抑制小腸對于膽固醇的吸收，進而改善患者的血脂。他汀類藥物又稱羥甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶抑制藥。在這里我們選擇氟伐他汀作為他汀類藥物，氟伐他汀是第一個全化學合成的降膽固醇藥物，具有結構相對比較簡單、作用具有選擇性和不良反應發生率低等優點，是一種優良的降血脂藥。兩種藥物的協同作用，同時使用能增強降脂效果。但目前對于他汀類藥物與依折麥布兩種藥物同時使用的研究較少，因此對于氟伐他汀和依折麥布的研究尤為重要。

《中國心血管報告2013》指出，我國高脂血癥發病率高且日益低齡化，同時心血管病患病率持續上升，目前全國約有2.9 億患者，心血管病導致的死亡占城鄉居民總死亡原因的首位[1]。調脂藥物的開發與研究也一直都是眾多研究者關注的焦點。

動脈粥樣硬化是當代人常見的心血管疾病，該病的病理變化最先發生于動脈內膜，由于脂質物質在血管壁聚集引發炎癥反應，導致血管內皮結構破壞及功能受損，使血脂等成分進入內皮，誘導了內膜炎癥-纖維增生，使血管內膜纖維呈進行性增厚，當病變逐漸深入至最后，血管壁可附著大量的壞死組織和細胞外脂質池等成分，從而形成動脈粥樣斑塊[2]。研究表明，降低低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白膽固醇的水平可減少不良的心血管事件[3]。

當今世界最常用的降脂藥物為他汀類藥物，該藥物能降低總膽固醇TC，低密度脂蛋白膽固醇LDL-C，還能降低三酰甘油TG，升高高密度脂蛋白HDL，是非常全面的降脂藥，臨床上常用來治療動脈粥樣硬化，對該病的預防也是有效的。而在《2014年CCEP 血脂異常防治專家建議》明確指出我國多數患者不適用于大劑量強化他汀治療[4]，那我們可以進行強化他汀類藥物治療效果。他汀類藥物的倍增只能進一步使LDL-C 降低6%，LDL-C的達標率也沒有明顯提高，而高劑量的他汀不良反應也會隨之增加[5]。多數研究證實，辛伐他汀能夠在一定程度上抑制斑塊形成，從而廣泛應用于冠心病的一級和二級預防［6］，而依折麥布通過特異性抑制小腸對于膽固醇的吸收，進而顯著改善患者的血脂達標率[7]。那我們設想采用依折麥布這種非他汀類調脂藥物與中低強度他汀聯合使用，可使LDL-C 降低程度加大[8]。

動脈粥樣硬化是導致各類心血管疾病的病因，它能導致血管狹窄甚至堵塞，或造成血管破裂等，這通常是隨年齡增大而逐漸容易出現的疾病。而如今生活越來越好，心血管疾病發生的概率也隨之增大。相關的研究在對患者進行20mg／kg的他汀藥物與依折麥布的聯合強化調脂治療8 個月后，斑塊明顯變小，并且隨著他汀藥物的劑量增加也并沒有出現明顯的劑量依賴性。依折麥布作為膽固醇特異性吸收抑制劑，通過附著于小腸刷狀緣，抑制尼曼-匹克C1 型類似蛋白的活性，從而特異性抑制膽固醇以及植物膽固醇的吸收，降低LDL-C 水平，但不影響TG 與脂溶性維生素的吸收，還能改善血管內皮功能障礙。

他汀類的藥物在治療強度上呈現劑量依賴性，同時他汀類藥物的不良反應也呈現出劑量依賴性，特別是當我們把劑量增加到1 倍以上時，不良反應的風險也是隨之增加。這時對于治療的藥物就不能再繼續用他汀類藥物了，聯合用藥是很好的選擇。2016 ESC/EAS 關于血脂異常的管理指南[14]提出了不同的人群LDL-C的降脂目標，同時也還提出了他汀不耐受或者不達標的人群可以聯合非他汀藥物治療。這里我們選擇2002年經美國FDA批準上市的依折麥布作為聯合用藥。依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，它會使小腸膽固醇轉運入肝臟的量減少，減少肝臟膽固醇的儲存量，同時可以促進膽固醇代償性的合成，增加血液中膽固醇的清除率，一種明確的作用機制是對他汀類藥物作用的有利補充。Marino 等學者認為依折麥布可以彌補他汀類藥物劑量增加導致的6%“瓶頸效應”，進而顯著利于提高血脂達標率。有了足夠的理論支持，設想通過依折麥布與他汀類藥物聯合使用，在家兔身上試驗

本研究就在于探究氟伐他汀聯合依折麥布，減少他汀類藥物的副作用，降脂效果顯著，與對照組和單純使用藥物治療組別相比，效果顯著，同時也沒有出現不良反應，安全性較高。通過試驗檢測聯合用藥會增強降脂的作用，為臨床上用藥提供參考，對心血管疾病的治療有著極其重要的作用。