恩替諾特聯合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌的療效及安全性

熊戴群，劉少龍，葉欣華

(南昌市第三醫院腫瘤內科，南昌 330025)

三陰型乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2均陰性的乳腺癌，其特點是侵襲性強，內臟轉移概率較高，易發生局部復發及遠處轉移[1]，因缺乏有效的分子靶向治療，三陰型乳腺癌患者經過多線解救治療后仍出現腫瘤進展，危及生命。本文通過小樣本臨床數據，比較恩替諾特聯合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌的療效及安全性，為晚期三陰型乳腺癌的治療提供新的途徑。

1 資料與方法

1.1 入組標準

納入標準：1)年齡≥18歲，<70歲，中位年齡為51歲；2)體力狀況評分ECOG≤2分或(KPS)≥70分；3)病理診斷明確(確診為三陰型乳腺癌ER-、PR-、HER-2-)；4)有可測量的復發灶或轉移灶；5)既往未使用過恩替諾特、卡培他濱；6)至少接受過2個化療方案后出現腫瘤進展；7)肝、腎、心、肺功能基本正常；8)既往治療的不良反應已消除；9)預期生存期≥3個月；10)中性粒細胞≥1.5×109L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1，血小板≥100×109L-1；11)患者自愿簽署化療知情同意書。

排除標準：1)病理診斷確診為非三陰型乳腺癌；2)既往使用恩替諾特、卡培他濱；3)不具有測量的復發灶或轉移灶；4)有中樞神經系統轉移，且癥狀未控制；5)預期生存期<3個月；6)既往治療的不良反應未消除；7)合并其他惡性腫瘤；8)篩選期出現心腦血管疾病(心肌梗死、腦梗死、腦出血)；9)左室射血分數LVEF<50%，QTc間期>450 ms，心包積液≥10 mm；10)中性粒細胞<1.5×109L-1，血紅蛋白<90 g·L-1，血小板<100×109L-1；11)肝功能異常，ALT或AST>正常值上限5倍,總膽紅素>正常值上限3倍；12)有活動性感染疾病。

1.2 一般資料

收集南昌市第三醫院腫瘤內科2016年1月至2017年11月收治的59例晚期TNBC患者。患者既往均接受過乳腺癌根治性手術，后出現復發及轉移，并至少接受過2個解救化療方案后出現腫瘤進展。按隨機數字表法將其分為觀察組(n=29)和對照組(n=30)，2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般資料 例

1.3 治療方法

觀察組予恩替諾特聯合卡培他濱。口服恩替諾特片(億騰藥業有限公司，規格為每片1 mg，批號：151213)，每片為1 mg，每次口服5片，每周1次，早餐后30 min后服用，總共口服2個月，第1天同時聯合口服卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，規格為每片500 mg，批號：151026)1250 mg·m-2，每天2次，連續口服2周，休息1周，總共行2個療程。

對照組予卡培他濱+安慰劑。口服安慰劑每片為1 mg，每次口服5片，每周1次總共口服2個月，卡培他濱片1000 mg·m-2，每天2次，連續口服2周，休息1周，總共行2個療程。治療前后收集數據，評價療效及安全性。

1.4 評價標準

1)療效評價參照實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1版，其中療效評價包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和腫瘤進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

2)無進展生存(PFS)是指觀察受試者進入試驗到腫瘤發生惡化或死亡的時間長度，受試者只要腫瘤惡化或任何原因死亡，二者其一先發生，則達到研究的終點。中位PFS:50%的受試者腫瘤出現進展的時間。

3)總生存期(OS)定義為：從隨機化開始至(因任何原因)死亡的時間。1年生存率(OS)：指受試者經過治療后存活1年的比率。

4)不良反應參照美國國家癌癥研究所常用不良反應事件評價標準(NCI-CTCAE)3.0版進行評價，分為0—Ⅳ級。

1.5 隨訪及觀察指標

治療后每個月進行定期門診和電話隨訪。患者行MRI、CT、彩超等檢查，比較2組的ORR、DCR、PFS、1年OS和不良反應。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對所得數據進行分析。計數資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療依從性及隨訪

59例患者均自愿接受治療，并簽署知情同意書，全部完成3個療程。隨訪至2019年12月30日，中位隨訪時間為13.6個月，失訪0例，隨訪率為100%。

2.2 療效評價

觀察組ORR、DCR高于對照組(χ2=4.03、4.16，P<0.05)，見表2。觀察組可評價療效觀察組患者的中位PFS 4.76個月(95%CI：0.18～17.95個月)高于對照組的0.79個月(95%CI：0.10～13.98個月)(χ2=4.29，P<0.05)。觀察組1年OS為57.0%高于對照組的30.1%(χ2=4.60，P<0.05),見圖1—2。

表2 2組ORR、DCR比較 例

隨訪時間/月圖1 2組PFS比較

隨訪時間/年圖2 2組1年OS比較

2.3 治療相關的不良反應

觀察組白細胞下降、血小板下降、胃腸道反應發生率高于對照組(P<0.05)，2組血紅蛋白下降、肝腎毒性發生率比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。觀察組不良反應主要有消化道反應、骨髓抑制等；主要以1—2級不良反應為主，3—4級經積極對癥治療后均恢復正常，不良反應可耐受。

表3 2組不良反應比較

3 討論

恩替諾特是一種口服合成的苯甲酰胺衍生物類HDAC抑制劑，通過影響組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)對細胞核內乙酰化與去乙酰化過程的調控相關的基因，如上調NOXA、下調Mcl-1等基因[2]誘導腫瘤細胞凋亡，從而達到抗腫瘤作用[3]。恩替諾特是第一個在乳腺癌Ⅱ期臨床隨機對照研究中得到陽性結果的HDAC抑制劑，也是唯一一個處于乳腺癌晚期臨床開發的HDAC抑制劑。2013年9月FDA已批準恩替諾特為突破性藥物，用于治療絕經后乳腺癌患者非甾體芳香酶抑制劑(NSAIs)治療后病情惡化，出現局部復發或雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌[4]。大量研究[5-6]證實，恩替諾特治療其它實體瘤療效得到肯定，且聯合化療治療實體瘤也十分有效。如學者AZAD等[7]提出恩替諾特聯合5-氮雜胞苷化療在結腸癌受益，使腫瘤細胞周期停滯于G0/G1期。FEINGOLD等[8]認為恩替諾特通過促進凋亡、DNA破壞，提高順鉑的療效。WANG等[9]指出在食管腺癌細胞中恩替諾特加地西他濱快速抑制尿路上皮膀胱癌，通過FoxO1(盒式交叉基因)，影響癌細胞周期循環。BHARATHY等[10]研究表明FOXO1通路引起化療耐藥，恩替諾特抑制該通路在橫紋肌肉瘤治療中的作用。

恩替諾特對乳腺癌特別是三陰乳腺癌的療效很多學者進行了探討。CHRISTMAS等[11]在乳腺癌、胰腺癌老鼠模型中，發現恩替諾特逆轉了免疫系統抵抗，在進入腫癌監測點之前，通過腫瘤浸潤再重建MDSCs。TRAPANI等[12]認為恩替諾特在內分泌耐藥和her-2陽性、三陰乳腺癌之中可以提升免疫系統。這些結果提示，恩替諾特對乳腺癌以及三陰乳腺癌均有一定的療效。另外，TRAPANI等[12]在恩替諾特聯合化療藥物治療三陰乳腺癌恩的研究中發現，替諾特增強了阿霉素介導的細胞死亡，聯合誘導炎癥信號，使三陰乳腺癌細胞周期滯留。卡培他濱作為一種影響核酸合成抗腫瘤代謝性化療藥物，因其口服方便、療效肯定且不良反應相對較輕，NCCN指南常用于轉移性乳腺癌患者，且聯合多種靶向藥物治療晚期乳腺癌，具有協同增效作用，如吡咯替尼聯合卡培他濱、拉帕替尼聯合卡培他濱治療晚期乳腺癌。本研究通過恩替諾特聯合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌，結果顯示觀察組的ORR、DCR分別為31.0%和44.8%，顯著高于對照組的10.0%和20.0%(χ2=4.03、4.16，P<0.05)。觀察組中位PFS和1年生存率分別為4.76個月和57.0%，顯著高于對照組的0.79個月和30.1%(χ2=4.29、4.60，P<0.05)。CONNOLLY等[13]的研究亦認為，恩替諾特聯合抗腫瘤代謝性化療藥物5-氮雜胞苷在三陰乳腺癌之中部分受益。本研究中的觀察組白細胞下降、血小板下降、胃腸道反應發生率高于對照組(P<0.05)，2組血紅蛋白下降、肝腎毒性發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組不良反應主要有消化道反應、骨髓抑制等；主要以1—2級不良反應為主，3—4級經積極對癥治療后均恢復正常，不良反應可耐受。

綜上所述，應用恩替諾特聯合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌能使患者受益。本文不足之處有單中心研究、樣本量少，以及治療后生活質量未評估等。此外，恩替諾特通過提升乳腺癌瘤內細胞的CD+8 T細胞，對PD-1作出反應[14-15]，是否可以聯合PD-1免疫治療晚期三陰型乳腺癌，還需進一步探究證實。