益氣溫經方在絕經后骨質疏松癥腎虛血瘀證治療中的應用

何才劍，萬全增，陳天鵬，周航，房謀昊，余陽，唐彬彬，史曉林

(1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江 杭州 310053；2.濟寧市中醫院，山東 濟寧 272003；3.浙江中醫藥大學附屬第二醫院，浙江 杭州 310005)

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種以骨量減少、骨微結構破壞為主要特征的代謝疾病[1]。我國50歲以上的女性中骨質疏松癥患病率為32.1%，65歲以上的女性中骨質疏松癥的患病率高達51.6%[2]。PMOP 屬中醫學“骨痿”范疇，其病機主要以腎虛為主，兼以肝脾兩虧、氣血不足，繼而出現氣虛血瘀、骨髓失養[3]。益氣溫經方是基于“因虛致瘀”理論而創制的，具有補腎益氣、溫經通絡、活血通脈的作用[4-6]。為了觀察益氣溫經方治療PMOP腎虛血瘀證的臨床療效和安全性，我們進行了前瞻性臨床試驗，現總結報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料以2015年9月至2016年1月在浙江中醫藥大學附屬第二醫院就診的PMOP腎虛血瘀證患者為研究對象。試驗方案經醫院醫學倫理委員會審查通過。

1.2 診斷標準

1.2.1PMOP診斷標準 采用《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識(第三稿·2014版)》中的骨質疏松癥診斷標準[7]：采用雙能X線吸收法測定腰椎骨密度，T值≤-2.5為骨質疏松；采用定量CT測定腰椎骨密度，絕對值≤80 mg·cm-3為骨質疏松。

1.2.2中醫證候診斷標準 采用《絕經后骨質疏松癥(骨痿)中醫藥診療指南(2019年版)》中的PMOP腎虛血瘀證診斷標準[3]：腰背及周身疼痛，痛有定處，痛處拒按，筋肉攣縮，骨折，多有外傷或久病史；舌質紫暗，有瘀點或瘀斑，脈澀或弦。

1.3 納入標準①符合上述診斷標準；②年齡55～70歲；③曾有過骨質疏松性骨折；④有骨質疏松性疼痛癥狀；⑤絕經1年以上的婦女；⑥同意參與本項研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準①合并糖尿病、庫欣綜合征、甲狀腺或甲狀旁腺疾病、骨腫瘤、骨軟化癥、多發性骨髓瘤、骨關節炎、類風濕關節炎、成骨不全等影響骨代謝疾病者；②卵巢摘除者；③近半年內使用過影響骨代謝藥物者；④肝腎功能衰竭者；⑤合并其他能引起繼發性骨質疏松癥的疾病者。

1.5 退出標準①試驗中出現了嚴重不良反應或其他疾病不宜繼續參加試驗者；②試驗期間未按規定服用藥物者；③自行退出試驗者。

2 方 法

2.1 分組方法采用隨機數字表將符合要求的患者隨機分為益氣溫經方組和基礎用藥組。

2.2 治療方法

2.2.1益氣溫經方組 采用口服益氣溫經方聯合碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊治療。益氣溫經方藥物組成：黃芪30 g、鹿角霜20 g、骨碎補20 g、杜仲15 g、川續斷30 g、川芎12 g、獨活15 g、秦艽15 g、防風15 g、肉桂10 g、忍冬藤25 g、雞血藤25 g、露蜂房20 g。上述藥物由浙江中醫藥大學附屬第二醫院藥房統一代煎、裝袋(每袋200 mL)，每日2次，每次1袋，3個月為1個療程，療程間隔1個月，共9個療程。碳酸鈣D3片(由惠氏制藥有限公司生產，國藥準字H10950029)，每日1次，每次1片，3個月為1個療程，療程間隔1個月，共9個療程；阿法骨化醇膠囊(昆明貝克諾頓制藥有限公司，國藥準字J20171090)，每日1次，每次1粒，3個月為1個療程，療程間隔1個月，共9個療程。

2.2.2基礎用藥組 采用口服碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊治療。碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊用法、用量、療程同益氣溫經方組。

2.3 療效評定方法分別于治療結束時、治療結束后2年，比較2組患者再骨折情況；分別于治療前及治療結束時、治療結束后2年，比較2組患者腰椎骨密度、腰背部疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分，并觀察并發癥發生情況。

2.4 統計學方法采用SPSS25.0統計軟件對所得數據進行統計學分析。2組患者年齡、身高、體質量、體質量指數的組間比較均采用t檢驗，再骨折發生率、并發癥發生率的組間比較均采用χ2檢驗，腰椎骨密度、腰背部疼痛VAS評分的比較均采用重復測量資料的方差分析。檢驗水準α=0.05。

3 結 果

3.1 分組結果符合要求的患者共240例，益氣溫經方組和基礎用藥組各120例。2組患者的基線資料比較，差異無統計學意義，有可比性(表1)。

表1 2組絕經后骨質疏松癥腎虛血瘀證患者基線資料

3.2 療效及安全性評價結果共20例患者退出試驗，益氣溫經方組13例因腹瀉及不愿再服中藥退出，基礎用藥組7例因服用其他藥物退出。

3.2.1再骨折發生情況 治療結束時，益氣溫經方組4例出現再骨折、基礎用藥組6例出現再骨折；2組患者再骨折發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.313，P=0.576)。治療結束后2年，益氣溫經方組6例出現再骨折、基礎用藥組16例出現再骨折；益氣溫經方組再骨折發生率低于基礎用藥組(χ2=4.466，P=0.035)。

3.2.2腰椎骨密度 時間因素和分組因素存在交互效應；2組患者腰椎骨密度總體比較，組間差異有統計學意義，即存在分組效應；治療前后不同時間點腰椎骨密度的差異有統計學意義，即存在時間效應；益氣溫經方組患者腰椎骨密度治療前后比較，差異無統計學意義；基礎用藥組患者腰椎骨密度隨時間變化呈下降趨勢；治療前，2組患者腰椎骨密度比較，差異無統計學意義；治療結束時、治療結束后2年，益氣溫經方組患者腰椎骨密度均高于基礎用藥組(表2)。

表2 2組絕經后骨質疏松癥腎虛血瘀證患者治療前后腰椎骨密度

3.2.3腰背部疼痛VAS評分 時間因素和分組因素不存在交互效應；2組患者腰背部疼痛VAS評分總體比較，組間差異無統計學意義，即不存在分組效應；治療前后不同時間點腰背部疼痛VAS評分的差異有統計學意義，即存在時間效應；2組患者腰背部疼痛VAS評分隨時間變化均呈下降趨勢，且2組的下降趨勢完全一致(表3)。

表3 2組絕經后骨質疏松癥腎虛血瘀證患者治療前后腰背部疼痛VAS評分

3.2.4并發癥發生情況 益氣溫經方組18例出現一過性胃部不適，給予護胃藥物后胃部不適癥狀消失。基礎用藥組6例出現一過性胃部不適，給予護胃藥物后胃部不適癥狀消失；4例出現一過性低熱，囑患者多飲水后低熱消退。2組并發癥發生率比較，差異無統計學意義(χ2=3.145，P=0.076)。

4 討 論

PMOP是困擾廣大老年女性的慢性疾病之一[8]。女性絕經之后，卵巢功能衰退，導致體內雌激素水平下降，從而導致破骨細胞的骨吸收大于成骨細胞的骨形成，進而出現進行性全身性骨密度降低和骨微結構發生變化[9-11]。絕經后女性成為骨質疏松癥的高發人群[12]。但由于目前PMOP的相關知識普及較少，人們對其了解程度較低，只有少部分PMOP患者得到明確診斷和積極防治[13-14]。隨著我國社會老齡化程度的加重，PMOP的發生率呈逐漸增高趨勢，為了預防骨質疏松性骨折，臨床上越來越重視PMOP 的治療[15-16]。目前臨床治療該病的西藥較多，如雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽等[17-18]，但是這些藥物易增加心血管疾病發生的風險[19]，造成股骨骨折[20]、頜骨骨壞死[21]等，許多患者拒絕使用此方法[22]。國內指南指出中醫中藥在治療PMOP方面具有作用全面、不良反應小的優點，推薦以鈣劑和維生素D作為基礎用藥，聯合中醫中藥治療PMOP[3]。故臨床上我們采用益氣溫經方聯合碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊治療PMOP腎虛血瘀證，并取得了滿意的臨床療效。

中醫學認為PMOP與腎關系密切，腎虛是其病機之根本，如有外傷，引發骨質疏松性骨折，致血瘀；另外，久病致腎陰陽兩虛，久虛必瘀，血滯經絡，骨骼失養。益氣溫經方中以鹿角霜、黃芪為君藥，補腎陽、益腎氣；以杜仲、骨碎補、川續斷為臣藥，強骨益腎；佐以雞血藤、川芎、露蜂房、忍冬藤、肉桂，活血行氣、溫陽通脈，秦艽、防風、獨活止痛除痹；全方共奏補腎益氣、溫經通絡、活血通脈的功效[23]。現代研究發現，益氣溫經方中的骨碎補、鹿角霜可以有效抑制破骨細胞的活性和提高成骨細胞活性[24-25]；黃芪可以改善骨髓間充質干細胞活性，從而促進成骨細胞形成新骨[26]；杜仲可以調節RhoA/ROCK信號通路，而此通路可以改變細胞骨架、通過釋放成纖維細胞生長因子來促進成骨細胞的增殖和分化[27-28]。

本研究結果顯示，口服益氣溫經方可以降低PMOP腎虛血瘀證患者再骨折的發生率，提高患者骨密度，緩解患者疼痛癥狀，且安全性高。