咳嗽變異性哮喘的發病病因及病機進展研究

郭勇英 賈琳

【摘要】咳嗽變異性哮喘（CVA）是慢性咳嗽的主要病因之一，臨床以咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型哮喘。隨著對CVA認識的逐漸加深，其發病病因、病機研究越來越多。本篇將對CVA的發病病因及機制進展進行綜述。

【關鍵詞】咳嗽變異性哮喘;病因病機;綜述

【中圖分類號】R256.12 【文獻標識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.13.209

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）以咳嗽作為唯一或主要癥狀，常存在氣道高反應性（AHR）、可逆性氣道阻塞或兩者兼有，為慢性咳嗽最常見的病因，國內多中心調查研究顯示，CVA約占所有慢性咳嗽病因的三分之一，依據我國《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》將CVA診斷為：（1）慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽;（2）支氣管激發試驗陽性，或PEF平均變異率>10%，或支氣管舒張試驗陽性;（3）抗哮喘治療有效。指南同時提出CVA治療原則與典型哮喘（CA， classic asthma）相同，給予糖皮質激素、支氣管舒張劑（β2受體激動劑）、白三烯受體拮抗劑等為主。近年來CVA的發病率呈上升趨勢，但其發病機制尚未完成闡明。為系統了解CVA的發病病因及機制，本文將綜述目前CVA發病病因及病機的研究進展。

1? CVA的概述

CVA最初定義由Glauser1972年描述。Corrao等1979年首次提出了CVA的概念。CVA又稱咳嗽變異型哮喘，隱匿性哮喘，過敏性咳嗽，不典型哮喘或咳嗽性哮喘。CVA常被認為是哮喘的一個亞型或CA的前期，由于近30%的CVA患者發展為CA，CVA亦被認為是CA的前兆或某一前期階段，可發生于任何年齡段。CVA是現代醫學病名，中醫古代文獻中并無記載，因CVA以咳嗽為唯一主癥，且CVA是一種特殊類型哮喘，故將其歸屬于“干咳”“嗆咳”“咳嗽”“喘癥”“百日咳” “逆咳”“肺痹”“肺痿”“風咳” 等疾病范疇。

2 病因及發病機制

CVA是多種致病因素相互作用的結果，與CA有類似的發病機制，又不同于CA，有其獨特特征，但至今病理機制尚未完全確定?，F代研究表明，CVA是多種致病因素相互作用的結果。

2.1病因

2.1.1遺傳因素

CVA是由多種致病因素共同參與、相互作用而形成的一種變態反應性疾病，具有家族聚集發病的傾向。研究發現α-1抗胰蛋白酶（AAT）是最豐富的循環抗蛋白酶，是絲氨酸蛋白酶抑制劑（SERPIN）超家族的成員。編碼AAT的基因是高度多態的SERPINA1基因，發現于14q32.1。SERPINA1基因突變可導致AAT缺乏癥（AATD），Ferrarotti I等提出在SERPINA1空等位基因列表中又增加了8個突變，精確測定AATD個體攜帶的缺失和空等位基因可能有助于評估肺部疾病，如哮喘、咳嗽等疾病的風險。De Diego A等研究發現，有哮喘家族史的CVA患者中所占比例高達56.2%，而其他的CVA患者則有52.1%的比例，伴隨其他的過敏疾病。Kawai等研究表明，CVA隸屬多基因遺傳，大量哮喘遺傳基因片段影響CVA患者，遺傳程度可達80%。

2.1.2氣候、環境和理化因素

現代研究表明：氣候、環境因素及接觸各種理化因素與CVA發病密切相關。Zhang YX等研究發現，在我國，春季花粉、冬季懸浮顆粒物和煙霧是引起CVA的主要原因。兒童哮喘發生病因與個人接觸大氣顆粒物（PM），尤其是細顆粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm， PM2.5）空氣污染有關。PM2.5顆粒非常小，但它們的表面相對較大，在空氣中大量存在。沉積速率慢，傳播距離長。化學物質和微生物可以吸附在PM2.5表面，成為過敏原，引發哮喘，在哮喘的發展過程中也起著重要作用。兒童CVA可能是CA的前兆，研究發現PM2.5與兒童CVA的發生有關。因此，保護環境，早期預防CVA具有十分重要的臨床和社會意義。

2.1.3過敏原因素

致使CVA發生的另一重要因素是過敏，過敏原包括吸入性和食入性兩大類，吸入性過敏原如灰塵、塵螨、煙霧、霉菌、花粉、動物毛發、昆蟲、枕墊等植物纖維等，以及其他異常氣味（如汽油及油漆）等;食入性過敏原如牛肉、羊肉、蘑菇、韭菜、香菜、大豆、牛奶，花生、雞蛋清、海鮮，干果等。一般可通過IgE介導的I型變態反應來影響CVA的發生發展，徐巍等通過對68例CVA患兒外周血中IgE測定顯示，CVA患兒IgE明顯升高，且發作期IgE升高更顯著，提示IgE升高與CVA發病有密切關系。Koh等報道，對CVA患者進行脫敏治療，治療總有效率達到93.75%，臨床療效明確。

2.1.4免疫因素

在免疫應答反應初期，外周血樹突狀細胞（dendritic cell，DCs）的亞型是決定原始T細胞向Th1細胞或Th2細胞分化的關鍵因素之一。DCs有兩個亞群：骨髓系來源的髓樣樹突狀細胞（myeloid dendritic cell，mDC）和淋巴系來源的漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC），mDC細胞優先誘導Th1細胞的產生，而pDC 細胞是最主要的誘導Th2 細胞反應應答的APC細胞。劉曉帆等研究表明，因為pDCs比例和數量發生改變，導致Th1/Th2免疫失衡，可能是導致CVA發生發展的免疫因素。

2.1.5感染因素

病毒、細菌、支原體、衣原體及真菌等都會引起氣道的損傷，氣道表層結構遭到破壞，如病毒感染呼吸道后，可造成氣道黏膜損傷，其本身亦也成為致病過敏原，活化相關炎性細胞釋放炎性因子，侵入呼吸道引起氣道變態高反應發生，從而導致支氣管收縮、痙攣，是導致CVA發作的主要因素。在臨床上肺炎支原體感染（Mycoplasma Pneumoniae，MP）被認為是CVA主要病因，MP感染和氣道上皮細胞的相互作用，并導致細胞及體液免疫功能失調。感染激活機體免疫反應，使炎性介質大量釋放，導致了化學性刺激，引起氣道的收縮，引發咳嗽反射。

2.1.6微量元素

丁冬生等研究發現，CVA病情進展與患兒體內微量元素缺乏出現了免疫功能紊亂有關，其中微量元素鋅可促進人體免疫器官發育，鋅含量達標才能使T細胞正常分化，進而提高機體免疫功能，促進新陳代謝;鈣是人體必需微量元素，其可促進人體各組織器官發育、免疫細胞生成及免疫球蛋白合成，增強免疫細胞吞噬功能，對抗細菌和病毒感染。微量元素鋅、鈣缺乏可抑制T細胞和B細胞在胸腺和骨髓中的分化成熟，導致抗體分泌不足，無法對抗外來細菌、病毒等病原體入侵，最終導致感染。

2.1.7 精神情緒

在CVA疾病的發生發展過程中精神心理因素對其有一定的影響，Saito N等發現，CVA患者比CA患者更容易沮喪、焦慮。研究示其中57.6% 的 CVA 患者符合精神疾病的診斷標準。CVA患者的抑郁自評量表（SDS）和狀態-特質焦慮量表（STAI）評分高于CA患者，心境障礙和焦慮障礙較CA患者更為常見。CVA患者的心理因素“挫折感”、“害怕生病”和“扭曲的生活方式”較CA患者更為突出。

2.2發病機制

2.2.1氣道炎癥

CVA被認為是CA的初始階段。哮喘是由多種細胞包括嗜酸粒細胞（eosinophil，EOS）、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。研究發現，炎癥細胞主要包括EOS、T淋巴細胞、肥大細胞等和炎性介質如白三烯、神經生長因子（NGF）、白介素（interleukin，IL）、神經介質P物質（ SP）、血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosisfactor，TNF）等參與CVA氣道炎性過程，其中以EOS浸潤為主。CVA患者的痰液、支氣管粘膜及支氣管肺泡灌洗液中EOS明顯增高，呼出氣一氧化氮（Fractional Exhaled Nitric Oxide， FeNO）水平明顯升高。痰EOS和痰中性粒細胞都參與了CVA的病理生理過程。Cao等研究進一步評估分析CVA組患者和CA組患者的誘導痰上清液進行蛋白質組學中的生物標志物，其中A2M、ANXA1、APOA1、APOA2、CHI3L1、ELANE、FGB、GPI、HPX、ITIH4、ORM1、S100A8、S100A9 和 S100A12 兩組患者顯著增加，且又有各自差異，如CA組增加有AGT、C5、FGA、PRG2 和 SERPINF2;CVA組增加有IL1RN。為CVA潛在治療靶點提供新思路。

2.2.2氣道高反應性

AHR是指氣道對多種刺激因素呈現的高度敏感狀態，是哮喘的一個重要特征。CVA可能是標準支氣管哮喘（standard bronchial asthma，SBA）的早期先兆，其AHR的程度與SBA患者相似或稍低。一般認為AHR與EOS、IgE結合后釋放顆粒蛋白EOS陽離子蛋白（ECP），增加黏膜通透性并釋放組胺有關，Obase Y等研究表明 CVA 患者所有中央和外周氣道阻塞、EOS性炎癥和AHR指標均較中度SBA患者輕，但與間歇性輕度SBA患者相似。在CVA中，AHR不受氣道EOS性炎癥的影響，表明AHR的早期可能不是由氣道EOS性炎癥引發的，為今后認識CVA治療策略提供新方案。

2.2.3氣道重塑機制

氣道炎癥和氣道重塑與 AHR 的發生緊密相關。氣道炎癥是氣道重塑等病理發展的關鍵，氣道重塑主要改變體現在氣道壁的增厚、氣道壁結構發生改變、功能異常和對支氣管解痙劑反應性減低等4個方面。氣道壁的増厚，如Niimi A等在支氣管活檢標本中發現CVA患者、CV患者和健康受試者的氣道壁上皮下層厚度，發現CVA患者支氣管黏膜下層厚度（7.1μm）高于健康受試者（5.0μm），低于CV伴喘息患者（8.6μm）;氣道壁結構發生改變，如氣道壁中血管大小和杯狀細胞面積輕度增加、血管輕度增生等;功能異常，如氣道動力出現滯緩或僵硬，且研究顯示神經生長因子、基質金屬蛋白酶 - 9 共同參與了CVA 患者的氣道重塑發生和進展，可作為評估 CVA 患者氣道重塑的無創性生物標志物。

2.2.4免疫機制

現代研究發現：T淋巴細胞在使動和調節肺部炎癥中起主導作用，B淋巴細胞合成IgE的過程亦受 T淋巴細胞控制。成熟T細胞可分為CD4+ T（Th）和CD8+ T（Ts）2種T細胞亞群。CD4+T細胞在哮喘的形成和發病過程中發揮重要的作用。初始CD4+ T（Th0）激活以后，可以分化為 Th1（Thelper cell type 1）、Th2（ Thelper cell type 2）和Treg（調節性T細胞，regulatory Tcells） 。Th1細胞以分泌γ干擾素（ IFN-γ）為主;Th2細胞以分泌IL-4、IL-13為主;Th1細胞介導細胞免疫應答，通過促進分泌IL-12、IFN-γ等細胞因子，逆轉氣道炎癥;Th2細胞介導體液免疫應答，輔助B淋巴細胞合成IgE，上調IL-4和IL-13，加重哮喘炎癥反應。黃敬青等研究已發現CVA患者存在Th1/Th2失衡的紊亂，尤以Th2亞群亢進為主。CAO等通過研究推測CVA和支氣管哮喘具有相似的發病機制，與EOS增多相關的Th2優勢增強應答的有關。

2.2.5過敏機制

過敏亦是導致CVA發生的另一重要原因，通過 IgE 介導的Ⅰ型反應在 CVA 的發病中起到重要作用，與CA的發病機制相似。CVA 的咳嗽大多有明顯的季節性，以春秋季居多，且研究結果表明春季和冬季的空氣動力學直徑≤2.5 μm 的顆粒物PM2.5濃度明顯高于其他季節，PM2.5 和兒童 CVA的發作相關，Koh等報道，對CVA 患者進行脫敏治療，治療總有效率達到93.75%。

2.2.6閾值學說

Matsumoto等指出CVA患者的喘息閾值相比于CA較高，對吸入乙酰甲膽堿的敏感性和反應性低于CA，且CVA成人對乙酰甲膽堿的反應明顯低于CA兒童。研究發現在支氣管激發試驗中發現CVA患者出現喘鳴的閾值高于CA。Mochizuki等則發現在兒童的支氣管激發試驗中，CVA患兒對激發藥物反應的敏感性比CA患兒低。亦有研究表明兒童CVA過程中AHR的增加而非喘息閾值的降低可能與喘息的發生有關。

2.2.7遺傳機制

CVA發病機制復雜多變，與遺傳因素關系密切。有關研究表明CVA患者中，60%以上為遺傳因素;人體9號染色體的IL33，22號染色體的IL2RB，17q21染色體上的ORMDL3/GADMD基因座均認為與本病發病相關。亦有研究發現“表觀遺傳機制”參與了CVA這類慢性疾病的產生、發展。McIntire等發現T細胞免疫球蛋白粘蛋白域（T cell immunogl in domain and mucindomain， TIM）是基因家族為哮喘的易感基因。人類TIM基因家族在參與Th1/Th2細胞介導的免疫調節中起到關鍵作用。吳立強等通過對患兒與正常兒童的TIM-3基因啟動因子區Rs1051746、Rs4704853、Rs10053538三個多態性位點基因多態性進行對照研究，發現TIM-3啟動因子區的Rs1051746位點與兒童CVA易感性相關。

2.2.8神經-受體機制

AHR的產生的主要病理機制是氣道炎癥，氣道炎癥的持續和加重與存在于氣道的神經末梢及其所聯系的中樞神經系統和周圍神經系統之間存在復雜的相互作用。王謙 研究發現，咳嗽感受器存在于氣道的感覺神經及其分泌的神經因子并可能直接參與了氣道炎癥的形成，氣道神經源性炎癥的存在是 CVA 患者咳嗽敏感性增高、咳嗽經久不愈的重要原因。有研究指出當黏膜下咳嗽受體受到炎癥刺激時可引起反射性咳嗽，尤其是呼吸道皮下神經末梢裸露的情況下咳嗽受體敏感性增高，咳嗽受體更容易受刺激而引發咳嗽。亦有研究提示 CVA 患者咳嗽敏感性增高可能與氣道炎癥水平無關。

3 總結

現代研究表明，CVA為多種致病因素相互作用的結果，其致病因素有遺傳、氣候、環境、感染、過敏等因素，其發病、病理、生理機制與CA相似，均為多種炎癥細胞及炎癥介質參與的慢性氣道炎癥、AHR、氣道重塑及變應原致敏等有關。氣道重塑以氣道慢性炎癥為主要病理機制是氣道炎癥不斷浸潤，反復損傷，反復修復發展的必然結果，從而導致氣道上皮細胞不斷增生而發生。其機制與氣道內炎性細胞不斷釋放炎癥促進因子、生長因子相關。

總之，CVA認為是支氣管哮喘的前兆或某一前期階段，具有相似或相同的發病機制。然而，CVA具體發病機制并不明確，在相關研究基礎上，深化研究其發病機制，在未來更有利于CVA患者的個體化診療與預防。

參考文獻：

[1]Song WJ， Kim HJ， Shim JS， et al. Diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide measurement in predicting cough-variant asthma and eosinophilic bronchitis in adults with chronic cough： A systematic review and meta-analysis[J]. J Allergy Clin Immunol. 2017， 140（3）：701-709.

[2]Lai KF， Chen RC， Lin JT， et al. A prospective， multicenter survey on causes of chronic cough in China[J].Chest， 2013， 143（3）： 613-620.

[3]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南（2015）[J].中華結核和呼吸雜志， 2016， 39（5）：323-354.

[4]晁恩祥.咳嗽變異型哮喘證治[J].世界中醫藥，2006，1（1）：37-40.

[5]羅社文， 李金憲， 韓春生， 等. 咳嗽變異性哮喘的中醫藥研究近況[J]. 中醫雜志， 2003， 44（1）：69-71.

[6]薛飛.金敏湯治療小兒咳嗽變異性哮喘風束肺絡證的相關研究[D].南京中醫藥大學， 2019.

[7]徐巍，魯繼榮，高曼.IgE、EOS及肺功能的檢測在咳嗽變異性哮喘患兒中的臨床意義[J].中國婦幼保健.2009，24（02）：261-263.

[8]劉曉帆，耿爽，胡軼，等.咳嗽變異性哮喘與典型支氣管哮喘患者外周血樹突狀細胞的變化[J].暨南大學學報（自然科學與醫學版），2017，38（1）：63-68.

[9]張海生.肺炎支原體感染與咳嗽變異性哮喘關系研究進展[J].海峽藥學2016，28（8）：24-25.

[10]丁冬勝，王麗，姜勇超. 咳嗽變異性哮喘病情進展與患兒血清微量元素 鋅、鈣水平和免疫功能的關系分析[J].《中國醫學前沿雜志（電子版）》，2020，12（5）：131-135.

[11]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南（2016年版）[J].中華結核和呼吸雜志，2016，39（9）：675-697.

[12]李紅燕，隆紅艷.兒童咳嗽變異性哮喘氣道炎癥研究[J].長春中醫藥大學學報，2015，31（2）：414-417.

[13]孫婧怡，馬禮兵. 咳嗽變異性哮喘的發病機制及研究進展[J].實用醫學雜志，2018， 34（16）： 2803-2806.

[14]田雪，周欣.咳嗽變異性哮喘診治新進展[J].華西醫學，2018，33 （1）：99-103.

[15]李城達.咳嗽變異性哮喘的診治進展.基礎醫學論壇，2018，22 （11）：1546-1548.

[16]鐘雪鶯，黃炎明，溫玉婷.生物標志物、CT 評價咳嗽變異性哮喘氣道重塑的研究[J].中國當代醫藥，2013，20（18）：15-17.

[17]黃敬青，李向楠，劉秋亮，等.咳嗽變異性哮喘患者Th1/Th2相關上游轉錄因子及細胞因子的表達[J].鄭州大學學報（醫學版）.2009，44（4）：824-826.

[18]覃勇民，劉學冠.咳嗽變異性哮喘的研究進展[J].內科，2017，12 （5）：641-642，645.

[19]吳立強，陳建平，何念海，等.TIM-3基因多態性與兒童咳嗽變異性哮喘的關系[J].第三軍醫大學學報.2012，34（22）：2302-2305.

[20]王謙.祛風宣肺方治療CVA的療效觀察及其對氣道神經源性炎癥調控作用的研究[D].北京中醫藥大學，2017.

[21]祖圓，劉松. 咳嗽變異性哮喘[J]. 醫學研究生學報，2013，26（4）：430- 434.

作者簡介：郭勇英（1981-），女，博士，主治醫師，研究方向：主要從事中西醫結合治療呼吸系統。

*通訊作者：賈琳（1982-），女，博士，副主任醫師，副教授，研究方向：主要從事中西醫結合治療呼吸系統疾病。

基金項目：河北省中醫藥管理局課題資助項目（編號：2016028）