化療致腸黏膜炎的病理機制研究進展

【摘要】腸黏膜炎是惡性腫瘤化療過程中最常見的不良反應，是導致腫瘤患者中止化療的主要原因，不僅影響治療效果，還會嚴重降低腫瘤患者的生存質量。化療致腸黏膜炎的作用機制較復雜，臨床也未有療效確切的藥物。故本文綜述了化療致腸粘膜損傷的病因機制，以期為該病的治療和藥物的應用提供參考。

【關鍵詞】化療;腸黏膜炎;病理機制

【中圖分類號】R574 【文獻標識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.13.211

化療是目前治療癌癥的主要手段之一，和放療、手術并稱惡性腫瘤的三大治療方法。化療藥物在殺傷癌細胞的同時，也會侵襲正常的細胞，特別是增殖較快的細胞。所以腫瘤患者在接受化療時，會不同程度的出現一些毒副作用，如消化系統反應、骨髓抑制、出現脫發及肝腎功能受損等。其中最常見的便是消化系統反應，患者會出現惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等表現，甚至可能會出現血性腹瀉的癥狀，導致患者不得不暫時中斷化療，從而嚴重影響了癌癥患者的生存質量。

以氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤、伊立替康等為代表的抗腫瘤藥物，在抑制或殺死腫瘤細胞的同時，又會使正常組織的細胞受到損傷，尤其是人體中增殖較快的血液、淋巴組織細胞、腸道上皮細胞等。特別是對消化道黏膜會引起嚴重損傷，化療會使患者的腸黏膜屏障受損，腸道吸收能力下降，腸道免疫功能下降等，導致病情出現惡化，甚至對生命造成危險[1]。有研究顯示大約80%接受氟尿嘧啶治療的癌癥患者出現了腸粘膜炎[2]。

生理情況下，機體的腸道黏膜屏障能夠阻止腸道內的一些有害物質如細菌和內毒素穿過腸粘膜進入人體內其他組織、器官和血液循環，能防止機體受到毒素的侵害，從而使機體處于正常健康的狀態[3-5]。它是由腸黏膜上皮細胞、腸道微生物、免疫球蛋白、腸道相關淋巴組織、腸粘液、膽鹽等組成。正常情況下，腸道具有屏障作用，能有效地阻攔腸道內500多種腸道內細菌和毒素。當腸道黏膜屏障受到破壞，腸道內的一些有害物質如細菌和毒素就會突破腸黏膜的屏障，向腸腔外組織、器官移位[6]。

1 細胞因子和炎性介質

多數化療藥物是通過抑制DNA或RNA的合成殺傷癌細胞，同時也損傷了大量正常的細胞。由于其化療藥物的細胞毒性，常會誘導大量促炎性細胞因子的分泌，如TNF-ɑ、IL-1β、INF-γ、IL-6等[7]。炎性介質如致炎因子、前列腺素及花生四烯酸等會破壞腸黏膜細胞之間的緊密連接，腸道通透性升高，使腸道黏膜屏障功能減弱，腸道上皮細胞凋亡和壞死增加，小腸絨毛及隱窩受損，一些有害細菌或毒素就進入腸道內，引起腸道菌群失調，進而出現各種消化道不良反應。

有研究表明，通過腹腔注射100 mg/kg 5-FU構建小鼠腸粘膜炎模型，腸黏膜出現了細胞浸潤和炎癥，促炎性細胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α 等表達升高，同時腸黏膜中MPO活性增強。小腸的形態結構也發生了明顯的變化，腸絨毛高度縮短，隱窩破壞[8]。徐露等[9]通過5-FU化療引起的大鼠腸黏膜損傷模型，大鼠空腸組織伊文斯藍濃度顯著升高，血清白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α 含量明顯增加，病理形態顯示，空腸組織腸絨毛高度、絨毛與隱窩高度比值也明顯降低。

2 腸道菌群失調

在生理條件下，人體腸道內存有大量益生菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等，這些有益菌對維持人體健康具有重要的意義，腸內的細菌能夠利用腸內的物質合成B族維生素及維生素K，促進腸道蠕動，從而促進食物的消化，還能夠參與物質的代謝，促進微量元素的吸收，抑制致病微生物的生長等，對維持腸道菌群的平衡具有重要作用[10-13]。化療藥物會使腸粘膜屏障受損，腸道通透性增強，一些有害菌就會進入腸道內，有益菌的數量和比例降低，從而出現腸道菌群失調。

化療破壞腸道的緊密連接，增高腸道通透性，導致腸道隱窩細胞凋亡增加和腸絨毛萎縮，腸道微生物能通過調節腸道細胞之間的緊密連接，從而調節腸道的屏障功能[14]。

宋思媛等[15]研究顯示通過注射環磷酰胺誘導小鼠免疫抑制模型，小鼠腸道菌群的組成發生改變，優勢菌群如乳桿菌、伯克菌、海洋螺菌、普雷沃菌和短桿菌數量減少，而致病菌紫單胞菌和疣微菌的數量增加。String等[16]研究顯示，5-FU誘導大鼠腸粘膜炎模型后，大鼠體內有益菌乳酸菌、雙歧桿菌在給予5-FU后12 小時后其菌群的數量減少，而致病菌梭菌屬、腸球菌屬和大腸桿菌則在給予5-FU后24、48 小時候其數量增加。

臨床研究也表明腫瘤患者接受化療藥物治療后，腸道菌群也有明顯改變。常用的抗代謝藥物如5-FU、伊立替康等可引起腸道微生物的改變。Jutta等[17]研究顯示，接受化療藥物治療的17名腫瘤患者的腸道菌群發生了改變，其體內的乳酸桿菌、雙歧桿菌的水平明顯降低，而有害細菌腸球菌的數量增加。

3 腸道粘膜免疫功能下降

由淋巴細胞、淋巴組織、淋巴小結、巨噬細胞和漿細胞等參與組成了機體免疫防御的第一道防線[18]，當腸道黏膜受到細菌及毒素的刺激后，黏膜內的淋巴組織就會產生免疫反應，腸道內的黏膜組織則會分泌免疫球蛋白，以防御細菌、病毒及其他有害抗原物質的侵襲。

化療藥物可直接損傷腸粘膜，使細胞間緊密連接破壞，從而使腸黏膜通透性增加，細菌毒素就會進入體內，導致患者腸道菌群失調，腸道內的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的漿細胞下降。sIgA是腸黏膜最重要的免疫球蛋白，是防止病原體入侵機體的第一道防線，對各種細菌和病毒都有防御作用。

陳彬等[19]通過XELOX、FOLFOX4方案對晚期結直腸癌患者進行治療，使用化療藥物后，患者體內CD3+、CD4+、CD4+/CD8+ 、sIgA水平下降。周華等[20]研究發現環磷酰胺會引起腸粘膜的免疫功能出現障礙，導致IgA+ 和CD3+ 細胞水平下降，Peyer結總細胞數量降低。

4 總結

本文通過對化療引起腸黏膜炎的病理機制的綜述，總結了化療對腸黏膜炎可能的作用靶點，以期為該病的治療及藥物的應用提供參考。

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作者簡介：譚婉賢（1991.11-），女，漢族，四川廣安人，碩士研究生，主要從事中醫健康管理研究。