冷刀錐切術(shù)聯(lián)合重組α-2b干擾素治療高危型人乳頭瘤病毒感染致宮頸上皮內(nèi)瘤變的效果分析

金玉

目前宮頸癌是唯一一種明確病因的腫瘤疾病。宮頸癌前病變和宮頸癌與機(jī)體持續(xù)感染人乳頭瘤病毒（HPV）存在十分密切的關(guān)系[1]。陰道黏膜完整是機(jī)體抵抗HPV感染的天然屏障，如陰道黏膜受到破壞，會導(dǎo)致HPV病毒感染機(jī)體。HPV主要感染基底細(xì)胞，HPV最初游離在機(jī)體細(xì)胞中，通常不會導(dǎo)致癌變[2]。當(dāng)宿主免疫抵抗能力降低，會使HPV基因與宿主細(xì)胞結(jié)合，癌細(xì)胞出現(xiàn)永生化，并發(fā)展成為宮頸癌。研究指出，導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）及宮頸癌發(fā)生的主要原因?yàn)闄C(jī)體生殖道內(nèi)高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV) 持續(xù)性感染[3]。冷刀錐切術(shù)作為臨床治療CIN的傳統(tǒng)術(shù)式，具有能夠提供臨床檢驗(yàn)所需的充足樣本量、切緣清晰、更利于臨床病理診斷的優(yōu)點(diǎn)。干擾素屬于蛋白多肽物質(zhì)，主要由機(jī)體內(nèi)體細(xì)胞分泌并合成，具有功能多、生物活性高及可誘生等特點(diǎn)，臨床主要用于調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤及抗病毒等[4]。本研究選取我院2019年6月～2020年1月確診并治療的86例HR-HPV感染致CIN患者，采用冷刀錐切術(shù)聯(lián)合重組α-2b干擾素治療，分析其治療效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2019年6月～2020年1月確診并治療的86例HR-HPV感染致CIN患者。按治療方法將患者分為對照組和研究組，對照組43例，年齡20～60歲，平均（41.2±1.9）歲，平均產(chǎn)次（1.3±0.3）次，平均孕次（2.4±0.9）次，CIN分級：Ⅱ級21例，Ⅲ級22例。研究組43例，年齡20～60歲，平均（41.3±1.8）歲，平均產(chǎn)次（1.4± 0.2）次，平均孕次（2.5±0.8）次，CIN分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級21例。兩組在基線資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且患者對研究方案均知情同意，此次研究經(jīng)倫理委員會審核、批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)病理證實(shí)符合CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②在我院接受冷刀錐切術(shù)；③已婚婦女；④知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的臟器功能不全及障礙者；②病理結(jié)果為炎癥或?qū)m頸癌者；③失訪者；④明顯的盆腔異常者；⑤有腎上腺素使用禁忌證或過敏史者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采用冷刀錐切術(shù)。指導(dǎo)患者在手術(shù)操作床上平臥，腰硬聯(lián)合麻醉，麻醉成功后協(xié)助患者呈截石位。對手術(shù)位置進(jìn)行常規(guī)消毒并鋪巾，充分顯露患者宮頸，并使用碘伏進(jìn)行常規(guī)消毒。在宮頸左右兩側(cè)上切緣及下切緣分別注射腎上腺素 （1∶5 000），在病變位置均勻涂抹盧戈氏碘液，以確定病變的具體范圍從而確定手術(shù)區(qū)域。確認(rèn)未著色位置，在未著色位置之外約0.5cm處作為界限，實(shí)施冷刀錐切術(shù)。通常錐高為1.5～2.5cm，錐底寬2.3cm，在切除組織的12點(diǎn)位置進(jìn)行標(biāo)記，并常規(guī)將所切除組織進(jìn)行送檢。

1.3.2 研究組 采用冷刀錐切術(shù)聯(lián)合重組α-2b干擾素。冷刀錐切術(shù)的操作方法與對照組完全一致。研究組患者術(shù)后將血跡及分泌物擦拭干凈之后，在陰道后穹窿與宮頸口相接近的位置放置重組α-2b干擾素（陰道泡騰膠囊）1粒/次，連續(xù)用藥14d為1療程，整個用藥過程禁止性生活，逢月經(jīng)期時停用藥物。

1.4 觀察指標(biāo)觀察并比較兩組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率、轉(zhuǎn)陰所需時間、術(shù)后創(chuàng)面愈合時間、并發(fā)癥（術(shù)后出血、感染及宮頸粘連）發(fā)生率、相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)[白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素12（IL-12）及干擾素γ（IFN-γ）]水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)陰時間比較研究組轉(zhuǎn)陰率為93.0%（40/43），顯著高于對照組的76.7%（33/43），研究組HPV-DNA平均轉(zhuǎn)陰時間為（3.2±0.3）個月，顯著短于對照組的（5.1±0.7）個月，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組術(shù)后創(chuàng)面愈合時間比較對照組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間（5.7±1.8）周，研究組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間（4.1±1.2）周，研究組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間顯著短于對照組（t=16.845，P<0.05）。

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較研究組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

2.4 兩組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)水平比較治療后研究組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)：炎癥因子IL-4水平顯著低于對照組（P<0.05）；IL-12及IFN-γ水平顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)水平比較（pg/ml，±s）

表2 兩組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)水平比較（pg/ml，±s）

組別 例數(shù) IL-4 IL-12 IFN-γ治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43 14.5±2.4 11.3±1.5 7.6±1.9 9.1±2.1 8.0±1.1 9.5±2.5研究組 43 14.6±2.5 9.0±0.6 7.5±1.8 11.3±2.6 8.1±1.0 12.1±2.8 t 0.162 18.021 1.574 19.365 2.164 18.744 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

3 討論

宮頸癌是臨床十分常見的惡性腫瘤，在發(fā)展中國家發(fā)病率及死亡率均較高，嚴(yán)重影響女性生命健康。宮頸癌發(fā)生的主要原因是感染HR-HPV，而感染HR-HPV后機(jī)體會自然清除大部分的不致病病毒；患者的臨床轉(zhuǎn)歸受多種原因影響，如陰道內(nèi)環(huán)境、免疫因素及病毒等。近幾年來，宮頸癌的發(fā)生率持續(xù)升高，且開始呈現(xiàn)逐漸年輕化的趨勢[6]。而尚有生育需求的女性需要保留生育功能，所以臨床醫(yī)生需探尋更有效的治療方式使患者的預(yù)后得到更好的改善。

宮頸錐切術(shù)是臨床治療CIN的常用術(shù)式，其主要是將部分宮頸管組織及宮頸移行區(qū)進(jìn)行錐形切除[7]，對宮頸癌前病變及宮頸癌的治療意義重大。宮頸錐切術(shù)包括環(huán)形電切術(shù)及冷刀錐切術(shù)。環(huán)形電切術(shù)是新興術(shù)式，其優(yōu)勢為出血少、手術(shù)時間短等；但在操作過程中電熱效應(yīng)會產(chǎn)生一定的熱損傷，對部分標(biāo)本組織邊緣的病理組織學(xué)診斷產(chǎn)生影響。冷刀錐切術(shù)屬于傳統(tǒng)術(shù)式，其能為臨床病理組織學(xué)診斷提供充足的標(biāo)本組織，且可以產(chǎn)生清晰的切緣，更利于臨床診斷。還有研究指出，相比環(huán)形電切術(shù)，冷刀錐切術(shù)的復(fù)發(fā)率更低[8]。因此，臨床上環(huán)形電切術(shù)依舊沒有完全取代冷刀錐切術(shù)；直至目前冷刀錐切術(shù)仍是治療宮頸病變的有效術(shù)式。

有研究指出，干擾素既能直接抑制宮頸癌細(xì)胞生長，又能抑制宮頸癌細(xì)胞相關(guān)基因分子的表達(dá)[9]。 對體外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)細(xì)胞使用干擾素，能對宮頸癌細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生促進(jìn)作用，同時還能增加表達(dá)分子及細(xì)胞的強(qiáng)度，進(jìn)而增加細(xì)胞對某些特異性效應(yīng)細(xì)胞在殺傷作用方面的敏感性。基于上述機(jī)制，臨床開始在宮頸感染的治療中使用干擾素，本次研究使用的為重組α-2b干擾素（陰道泡騰膠囊）。本研究結(jié)果提示，研究組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組（P<0.05），平均轉(zhuǎn)陰時間顯著短于對照組（P<0.05）。這可能因?yàn)楦蓴_素的抗病毒作用可以直接在宮頸病變位置發(fā)生作用，并與靶細(xì)胞表面的干擾素受體互相結(jié)合；然后對細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)抗病毒蛋白（如蛋白激酶、2-5A合成酶等）產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，阻止合成病毒蛋白質(zhì)，對病毒核酸的轉(zhuǎn)錄及復(fù)制產(chǎn)生抑制作用。與此同時，干擾素還具有調(diào)節(jié)免疫作用，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞產(chǎn)生特異性的細(xì)胞毒性，進(jìn)而抑制腫瘤增殖，促使機(jī)體自穩(wěn)、防護(hù)及免疫監(jiān)視，最終實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤的效果[10]。

本研究結(jié)果顯示，對照組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間為（5.7±1.8）周，研究組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間為（4.1±1.2）周，研究組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間顯著短于對照組（P<0.05）。研究組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）。這可能因?yàn)楸狙芯吭谛g(shù)后聯(lián)合使用了重組α-2b干擾素，而干擾素能夠?qū)w內(nèi)的孕酮水平及雌二醇水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，使陰道內(nèi)環(huán)境得到有效改善，促使其修復(fù)及再生，從而縮短患者的術(shù)后創(chuàng)面愈合時間，降低并發(fā)癥的發(fā)生率[11]。

持續(xù)性的HPV感染會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的Th1細(xì)胞不斷向Th2細(xì)胞分化，導(dǎo)致相應(yīng)細(xì)胞因子水平發(fā)生變化[12]。Th1細(xì)胞的代表因子就是IL-12及IFN-γ，是十分重要的抗腫瘤因子。IL-4主要由機(jī)體內(nèi)的Th2細(xì)胞分泌，能夠?qū)h1細(xì)胞不斷向Th2細(xì)胞漂移起到促進(jìn)作用，導(dǎo)致惡性循環(huán)，與腫瘤組織生長關(guān)系密切[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)：IL-4水平比對照組更低（P<0.05），IL-12及IFN-γ水平比對照組更高（P<0.05）。這可能因?yàn)楦蓴_素具有調(diào)節(jié)免疫的功能，使患者的免疫功能得到有效改善，從而改善相關(guān)因子水平，改善宮頸微環(huán)境。

綜上所述，HR-HPV感染致CIN患者聯(lián)合使用冷刀錐切術(shù)及重組α-2b干擾素治療，可顯著提高患者的HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率，縮短HPV-DNA轉(zhuǎn)陰及創(chuàng)面愈合時間，減少患者的術(shù)后并發(fā)癥，改善宮頸微環(huán)境。