他莫昔芬治療特發(fā)性少弱精子癥的有效機(jī)理分析

鄭厚斌 朱勝輝 詹華深 王詩(shī)揚(yáng) 張欣宗 劉晃

特發(fā)性少弱精子癥一直是生殖男科臨床面對(duì)的難題,也是影響男性不育治療進(jìn)展的瓶頸,其治療方式的有效性也尚未得到國(guó)內(nèi)外的公認(rèn)［1］?！禘AU2020 性與生殖健康/勃起功能障礙(ED)指南》提示他莫昔芬可作為治療特發(fā)性少弱精子癥的備選藥物,但臨床和實(shí)際應(yīng)用中卻效果不一,其作用機(jī)理也尚不明確,有待臨床考證［2］。本研究回顧性分析了196 例特發(fā)性少弱精子癥患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)他莫昔芬治療后可能提高體內(nèi)雄激素的水平,促進(jìn)精子參數(shù)改善,具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1～12 月在本院男科門(mén)診就診的196 例男性不育患者,年齡23～57 歲,平均年齡(33.13±7.96)歲。其中原發(fā)不育166 例,繼發(fā)不育30 例。所有患者治療前均簽署藥物使用同意書(shū),并能堅(jiān)持治療3 個(gè)月,治療前后均檢查精液常規(guī)和激素六項(xiàng)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參照世界衛(wèi)生組織男性不育診療指南［3］,符合男性不育診斷標(biāo)準(zhǔn)；②參照《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》［4］符合少弱精子癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③能堅(jiān)持連續(xù)治療3 個(gè)月；④治療前未使用過(guò)其他藥物；⑤染色體正常,AZF 基因無(wú)缺失。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除遺傳性疾??；②排除精索靜脈曲張；③排除全身性疾病或慢性病史；④排除特殊職業(yè)和有毒性物質(zhì)接觸史；⑤排除他莫昔芬藥物禁忌證。

1.4 治療方法 使用枸櫞酸他莫昔芬片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H32021472,規(guī)格：10 mg/片)進(jìn)行治療,10 mg,b.i.d.,早晚餐后口服,連續(xù)治療3 個(gè)月為1 個(gè)療程。

1.5 檢測(cè)方法

1.5.1 精液分析 參照《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》［4］進(jìn)行精液參數(shù)的分析,精子濃度≥15×106/ml,前向運(yùn)動(dòng)精子百分率≥32%為正常；治療后精子濃度、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率任一項(xiàng)指標(biāo)有提高者為有效,無(wú)提高或者下降者為無(wú)效。經(jīng)過(guò)3 個(gè)月治療,根據(jù)治療前后的精子質(zhì)量改變狀況分成A 組(有效)和B 組(無(wú)效)。

1.5.2 激素六項(xiàng) 采晨間外周靜脈血用電化學(xué)免疫發(fā)光法進(jìn)行雌激素和雄激素水平的測(cè)定［5］。

1.6 觀察指標(biāo) 分析治療效果,比較兩組患者治療前后激素水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果分析 經(jīng)過(guò)3 個(gè)月治療,患者治療有效117 例(A 組),無(wú)效79 例(B 組),有效率為59.69%。其中A 組中精子密度提高78 例,前向運(yùn)動(dòng)精子百分率提高68例,精子密度和前向運(yùn)動(dòng)精子百分率同時(shí)提高29例。

2.2 兩組治療前后激素及共增值水平比較 兩組治療前、治療后的雌激素及其增值比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且兩組患者治療前雄激素比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,A 組雄激素(21.11±6.31)pg/ml、雄激素增值(4.61±7.61)pg/ml 均高于B 組的(19.33±5.76)、(1.38±8.52)pg/ml,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后激素及共增值水平比較 (,pg/ml)

表1 兩組治療前后激素及共增值水平比較 (,pg/ml)

注：與B 組比較,aP<0.05

3 討論

由于病因不明,特發(fā)性少弱精子癥的治療一直缺乏有效、規(guī)范化的方案和指南,臨床上多以經(jīng)驗(yàn)性藥物治療為主要手段,目前治療特發(fā)性少弱精子癥的主要藥物有：維生素E 等抗氧化劑、左卡尼汀、他莫昔芬或氯米芬等雌激素受體拮抗劑、以睪酮為代表的雄激素、中醫(yī)中藥等［6］。WHO 指南指出：他莫昔芬治療特發(fā)性少弱精子癥由于缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證據(jù),其效果尚不明確［2］。因此國(guó)內(nèi)外對(duì)于他莫昔芬改善精子參數(shù)的觀點(diǎn)也不一。Mandar 等［7］發(fā)現(xiàn)他莫昔芬治療會(huì)造成大鼠精子核體的失衡,從而影響精子質(zhì)量。Sadeghi 等［8］也研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物樣本中使用不同研究劑量的他莫昔芬治療后,小鼠的魚(yú)精蛋白缺乏和DNA 缺陷數(shù)量顯著增加。而Paffenholz 等［9］認(rèn)為他莫昔芬能有效地提高精子總數(shù)和運(yùn)動(dòng)能力,是治療特發(fā)性少弱精子癥的安全性藥物。本研究對(duì)196 例特發(fā)性少弱精子癥的患者進(jìn)行他莫昔芬治療也發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過(guò)3 個(gè)月治療,有117 例患者的精子參數(shù)有改善,其中精子密度提高78例,前向運(yùn)動(dòng)精子百分率提高68例,精子密度和前向運(yùn)動(dòng)百分率同時(shí)提高29 例,這與國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果相一致［10-12］。因此在經(jīng)驗(yàn)性治療藥物的選擇中,他莫昔芬確實(shí)能起到改善精子參數(shù)的有效作用。

眾所周知,他莫昔芬是目前使用最為廣泛的雌激素受體拮抗劑,它可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦、垂體的雌激素受體,降低雌激素活性,抑制外周血液循環(huán)中雌激素的負(fù)反饋調(diào)解作用,從而誘發(fā)小丘腦垂體內(nèi)的促性腺激素釋放激素和促性腺激素的分泌,提高血清卵泡刺激素和黃體生成素的濃度,增加睪丸生精小管內(nèi)睪酮的濃度,促進(jìn)精子的發(fā)生。Marchiani 等［13］從代謝角度研究他莫昔芬治療的兔子發(fā)現(xiàn),他莫昔芬治療特發(fā)性少弱精子癥時(shí),雖然可以改善部分精子的運(yùn)動(dòng)能力,但它也可能對(duì)精子形態(tài)造成一定的損害,并增加自發(fā)頂體反應(yīng),無(wú)法恢復(fù)對(duì)孕酮的反應(yīng)性,其受精潛能下降。前期研究也發(fā)現(xiàn),雖然他莫昔芬能夠影響精子參數(shù),提高精子濃度,但對(duì)精子活力改善不明顯［14］。本研究再次證實(shí),在精子參數(shù)改善的有效組中,精子密度提高78 例,前向運(yùn)動(dòng)精子百分率提高68 例,精子密度和前向運(yùn)動(dòng)精子百分率同時(shí)提高29 例。其原因可能與患者體內(nèi)激素水平的改變有關(guān)系,本文分析了患者治療前后的雌激素和雄激素水平發(fā)現(xiàn),兩組雌激素治療前后及其增值比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且兩組患者治療前雄激素比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,A 組雄激素(21.11±6.31)pg/ml、雄激素增值(4.61±7.61)pg/ml均高于B組的(19.33±5.76)、(1.38±8.52)pg/ml,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此我們認(rèn)為,他莫昔芬治療特發(fā)性少弱精子癥的有效機(jī)理可能與其調(diào)節(jié)體內(nèi)睪酮的水平有密切關(guān)系,只有當(dāng)睪酮水平提高到一定程度,精子參數(shù)才會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的改善。這也可能是有學(xué)者［15］使用他莫昔芬聯(lián)合小劑量睪酮治療特發(fā)性少弱精子癥能夠取得良好效果的原因之一。

綜上所述,他莫昔芬治療特發(fā)性少弱精子癥可以取得一定的效果,其對(duì)于精子參數(shù)的改善可能與體內(nèi)睪酮濃度的提高有密切關(guān)系,只有當(dāng)睪酮水平增長(zhǎng)到一定程度后,精子參數(shù)才會(huì)相應(yīng)提高,建議在臨床使用他莫昔芬治療特發(fā)性少弱精子癥的過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)睪酮的變化,這將給臨床用藥提供一定參考。