藺淑梅：關注慢乙肝患者的“低病毒血癥”

本刊記者：陳詞

人物檔案

藺淑梅：西安交通大學第一附屬醫院感染科，教授，一級主任醫師，博士生導師。從事肝病及感染性疾病的臨床、教學和科研35年，在各種肝病及感染性疾病診治方面積累了豐富的臨床經驗。承擔國家自然科學基金及國家“十一五”、“十二五”、“十三五”重大傳染病防治專項乙肝母嬰阻斷及肝衰竭相關課題的研究，發表學術論文百余篇，SCI收錄30余篇。獲陜西省科學技術獎3項。參與編寫專著教材18部，擔任《感染性疾病》全國高等學校器官-系統整合教材副主編。

現任中華醫學會肝病學會全國委員，中國醫師協會感染科醫師分會委員，中華中醫藥學會肝膽病分會全國委員，陜西省感染病學會副主任委員，陜西省肝病學會常委。擔任《中華肝臟病雜志》，《臨床肝膽病雜志》，《西安交通大學學報》 (醫學版)及《中華實驗和臨床傳染病雜志》 等多種雜志的編委。多次參加國際國內學術會議及參與多項國際及國內多中心的藥物臨床研究項目。

獲“全國三八紅旗手”，陜西省“白求恩精神獎”先進個人，陜西省衛生系統“精神文明建設先進個人”，西安交通大學 “王寬城育才獎”，西安交通大學“名醫”等榮譽稱號。

慢乙肝的治療目標是通過最大限度地長期抑制乙肝病毒復制，從而減輕肝臟的炎癥及纖維化，延緩疾病的進展，改善患者的預后。目前能夠實現最大限度地抑制HBV DNA這一目標主要是通過抗病毒藥物。但是即使是使用強效的抗病毒藥物，也不是所有的慢乙肝患者都能夠實現最大限度的抑制乙肝病毒。有臨床研究數據顯示，恩替卡韋治療1年后仍然有40%的患者沒有達到病毒學的完全應答(病毒仍能夠檢測出)。所謂的“最大限度”就是指采用高靈敏度的檢測方式檢測不到乙肝病毒（高靈敏度的HBV DNA載量檢查結果為低于檢測下限或未檢出），也就是說即使經過一線的抗病毒藥物治療，仍然有部分慢乙肝患者不能達到最大限度地抑制乙肝病毒這一基本目標。

記者問：慢乙肝患者抗病毒治療應答不佳和低病毒血癥有何區別？

藺淑梅教授：應答不佳的定義大家都比較清楚，就是經過一定時間的抗病毒治療后病毒載量仍然大于2×103（2000IU/mL水平。最新的2019版《慢性乙型肝炎防治指南》更加明確的指出：“慢乙肝患者使用強效低耐藥的抗病毒藥物治療48周或乙肝肝硬化的患者治療24周，患者乙肝病毒載量仍然大于2×103IU/mL水平，排除患者未規范用藥等依從性問題和檢驗誤差后，就稱之為“應答不佳”，需要調整抗病毒治療方案”。對于乙肝病毒(HBV DNA)持續或間歇大于檢測下限 (可以檢測出) 但小于2000IU/mL的慢乙肝患者，我們就稱為存在“低病毒血癥”，也可以被理解為廣義的“應答不佳”。這類患者往往被臨床忽視，如果檢測方法不敏感，可能也沒有被及時發現。

記者問：低病毒血癥有哪些影響。

藺淑梅教授：長期低病毒血癥患者較獲完全病毒學應答的患者疾病進展風險更高。病毒學沒有完全應答的低病毒血癥的患者和完全應答的患者相比，肝癌發生風險更高，而且疾病的進展也存在差異，低病毒血癥的患者疾病進展為肝硬化及發生肝硬化失代償的幾率更高，同時死亡風險也增加。從長期抗病毒治療的角度來說，不完全應答及低病毒血癥患者發生耐藥的風險也會更高。

記者問：如何減少乙肝“低病毒血癥”發生肝癌的風險。

藺淑梅教授：

第一，使用更靈敏的檢測方式使低病毒血癥的患者得到及時診斷。

目前臨床上有多種乙肝病毒載量檢測方式，普通的HBV DNA檢測方法下限是500~1000IU/mL，也就是說病毒載量大于500IU/mL或大于1000IU/mL時方可檢出，反之病毒載量小于500或小于1000IU/mL時，病毒檢測不出來，檢測結果就是未檢出或患者認為是陰性，而高靈敏度的HBV DNA檢測方法下限是20IU/mL甚至10IU/mL即病毒載量大于20IU/mL或10IU/mL即可檢出。所以建議采用高靈敏度HBVDNA檢測方式，可以避免漏掉一部分病毒載量20~1000IU/mL的患者，使這部分患者得到及時的發現。

第二，肝硬化患者需要更加重視病毒載量的檢查。肝硬化是肝癌發生的一個獨立危險因素，所以肝硬化患者如果存在低病毒血癥的情況，與一般慢性乙肝患者相比肝癌的發生風險更高。大量的研究證實，長期抗病毒治療可以抑制病毒顯著降低肝癌的發生，但并不是說可以完全杜絕肝癌的發生，事實上，有少數患者在接受抗病毒治療的過程中依然發生了肝癌，可能的原因之一，與治療過程中始終采用普通的檢測方式導致誤認為病毒學應答良好，實際可能存在“低病毒血癥”而未被及時診斷和調整治療。因此肝硬化患者治療過程中更應采用高敏的方法檢測乙肝病毒定量，準確評估抗病毒治療效果。

第三，低病毒血癥患者治療建議。

對接受規范抗病毒治療仍存在低病毒血癥的患者，需要調整抗病毒治療方案，仍推薦使用強效低耐藥的抗病毒藥物進行積極的治療。通常原則是，如果既往是單藥治療的情況下，之前使用的恩替卡韋（ETV）效果不佳，建議可以調整成替諾福韋酯(TDF)或者是富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)，之前用的是替諾福韋酯(TDF)或者是丙酚替諾福韋(TAF)，可以調整為恩替卡韋（ETV）,必要時采用兩種藥物聯合治療。如果既往使用過多種藥物或存在耐藥的情況，就需要根據患者之前用藥情況調整或采用兩種藥物聯合治療的方案。

無論哪種治療方案，從目前的研究數據結果來看都能夠使絕大多數患者實現完全的病毒學應答。所以慢乙肝患者無需過度擔心這個問題。

總的來說，乙肝低病毒血癥需要臨床更多的關注。低病毒血癥不僅增加肝癌的發生風險、疾病進展的風險，還會增加耐藥的風險。所以臨床上我們不僅僅要關注乙肝病毒載量的下降，還需要關注通過更靈敏的檢測方式篩查出抗病毒治療后依然應答不佳以及低病毒血癥的患者，適時調整治療方案，使所有慢乙肝患者實現最大限度地乙肝病毒的抑制，從而進一步改善患者預后。