芪歸益腎湯治療應用PD-1/PD-L1抑制劑后腫瘤患者急性腎損傷的臨床研究

吳玲艷　米雖才　許正錦　賀斐　蘇雨田　周燕妮

[關鍵詞] 芪歸益腎湯;腫瘤免疫治療;急性腎損傷;ICPIs相關腎毒性

[中圖分類號] R692.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）23-0124-05

Clinical study of Qigui Yishen Decoction in treating acute kidney injury of tumor patients after application of PD-1/PD-L1 inhibitor

WU Lingyan1? ?MI Suicai2? ?XU Zhengjin1? ?HE Fei1? ?SU Yutian1? ?ZHOU Yanni1

1.Department of Nephrology， Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xiamen? ?361009， China; 2.Department of Oncology， Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xiamen? ?361009， China

[Abstract] Objective To explore the curative effect of Qigui Yishen Decoction in the treatment of patients with acute kidney injury caused by malignant tumors with PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors. Methods A total of 48 tumor patients with acute kidney injury who were treated with ICIs in the oncology department of our hospital from March 2019 to December 2020 were enrolled. The renal function indexes （BUN， Scr， and eGFR） were measured before treatment， after two weeks and four weeks of treatment. The clinical symptoms of the two groups were calculated and compared. The grade of nephrotoxicity and the impact on the original ICPIs treatment plan were objectively evaluated. Results After treatment， the renal function of the two groups was improved， the clinical symptoms and the renal toxicity of the patients were significantly improved （P<0.05）. The total effective rate of the clinical efficacy evaluation of the treatment group was higher （P<0.05）. After four weeks of treatment， the number of people recovering renal function in the treatment group was significantly higher than that in the control group （Z=2.076， P<0.05）. The further evaluation indicated that the original ICIs use rate in the treatment group was 83.33%， suggesting that traditional Chinese medicine treatment increased the continuity of the anti-tumor treatment plan of patients compared with glucocorticoid treatment （P<0.01）. Conclusion Qigui Yishen Decoction has a significant effect on improving patients with acute kidney injury after tumor immunotherapy. It can significantly improve the renal function of patients and reduce ICIs-related nephrotoxicity.

[Key words] Qigui Yishen Decoction; Tumor immunotherapy; Acute kidney injury; ICPIs-related nephrotoxicity

近年來，以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為代表的腫瘤免疫治療逐漸廣泛的應用于惡性腫瘤的臨床治療，給惡性腫瘤治療開拓新的治療方式，帶來巨大變革。其中，以帕博利珠單抗、信迪利單抗、納武單抗、卡瑞利珠單抗等為代表的程序性死亡受體1（Programmed Death 1，PD-1）/程序性死亡受體-配體1（Programmed Cell Death-Ligand 1，PD-L1）抑制劑使肺癌、肝癌、胃癌等癌種的治療格局發生顯著改變，其治療地位已從二線治療轉向一線治療，顯著的延長了患者的生存時間，成為腫瘤患者的新希望[1-2]。

為了提高抗腫瘤效果，ICIs或單藥多周期應用、或與放化療聯合應用、或雙ICIs應用等，由此也不可避免的出現了藥物導致免疫和非免疫相關腎毒性，主要表現為急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）、急性間質性腎炎（Acute interstitial nephritis，AIN）、腎小球疾病等多種形式，成為腫瘤腎臟病學的重要組成部分[3]。目前針對此類患者的腎功能損害，臨床上主要以停止用藥、應用糖皮質激素治療、血液透析治療等為主要治療手段[4]。

在中醫學上，此類藥物相關腎損傷常屬于“溺毒”“腎風”“關格”“虛勞”“水腫”和“癃閉”等疾病的范疇，是以“瘀”“濕”“毒”“虛”為主要的病機特點的疾病，治當以補氣養血，溫腎健脾，化濁解毒祛瘀為法[5]。本研究探討具有該功效的芪歸益腎湯治療應用PD-1/PD-L1抑制劑后腫瘤患者急性腎損傷方面的有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料

2019年03月到2020年12月廈門市中醫院腫瘤科收治的應用ICIs治療非小細胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）并發急性腎損傷的患者，共48例，利用隨機數字表分為治療組和對照組各24例。記錄患者的體力狀態依據美國東部腫瘤協作組（Eastern cancer collaboration，ECOG）評分、性別、年齡等，并評估腎功能受損情況等。兩組患者的年齡集中于46～73歲之間，出現AKI的時間大多在應用PD-1/PD-L1 抑制劑用藥后3～10個月發生。比較兩組患者的平均年齡、ICIs用藥情況、ECOG 評分等一般資料差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）符合中國臨床腫瘤學會（Chinese society of Clinical Oncology，CSCO）指南中ICIs 相關急性腎臟損傷診斷標準的患者[6];（2）中醫辨證符合氣血虧虛證，兼瘀、濕、濁、毒的患者[7];（3）自愿入組并服從安排的患者。

排除標準：（1）合并有嚴重的感染、化療后嚴重肝腎心肺功能損害、骨髓抑制、凝血功能障礙等并發癥的患者;（2）急需進行血液透析的患者;（3）不能配合完成研究的患者。

1.3治療方法

兩組患者都需給予常規西醫對癥治療[8]。對照組：給予上述的常規治療，根據 CSCO 指南ICIs 相關腎臟毒性分級[6]，G1給予密切觀察，明確原因;G2級暫停ICIs，或0.5～1 mg/（kg·d）潑尼松/甲基潑尼松龍的糖皮質激素治療;如G3-4級，需永久停止ICIs治療，并調整潑尼松/甲基潑尼松龍用量至1～2 mg/（kg·d），用藥至癥狀改善至≤1級后，在 4～6 周內逐漸減量糖皮質激素。治療組：口服芪歸益腎湯[黃芪30 g，當歸15 g，丹參15 g，土茯苓30 g，白術15 g，水蛭3 g，白芍12 g，杜仲10 g，黨參15g，酒大黃8 g，仙靈脾15 g，枸杞15 g，車前子（包）10 g]，日一劑，水煎，分早晚餐后溫服，治療4周。

1.4 觀察指標

（1）分別于治療前、治療2周后、及治療4周后檢測患者的腎功能指標：尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）和腎小球濾過率（eGFR），評估患者腎功能的改善情況。（2）計算并對比兩組患者治療前后的臨床療效評定，分為顯效（癥狀和體征明顯改善，BUN和Scr降低≥10%）、有效（癥狀和體征減輕，BUN和Scr降低<10%）和無效（癥狀和體征未改善或加重，BUN和Scr升高）三個等級，總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%[7]。（3）按照CSCO指南對比觀察兩組患者在治療后第2周、第4周的腎毒性分級并指導患者抗腫瘤治療方案選擇。患者腎毒性分為G1～4，G0級為腎功能已恢復，當患者腎毒性≤G1，可繼續ICIs抗腫瘤治療[6]。原ICIs使用率為繼續原ICIs用藥患者例數（即G0、G1人數之和）與總例數的比值×100%，對比原ICIs使用率以評估兩組治療對原發腫瘤治療策略的影響。

1.5統計學處理

使用SPSS 22.0軟件對數據進行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗;多組間比較采用方差分析F檢驗;等級資料采用軼和檢驗及Ridit分析;P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組患者治療前后的腎功能指標水平比較

檢測治療前兩組患者的腎功能指標BUN、Scr和eGFR的水平，差異無統計學意義（P>0.05）。經治療2周后，兩組患者的腎功能指標的水平較治療前均有明顯改善（P<0.05），且對比治療組和對照組患者BUN水平差異無統計學意義（P>0.05），說明兩組患者BUN下降情況相似;但治療組患者的、Scr和eGFR腎功能改善情優好于對照組（P<0.01）。經治療4周后，兩組患者的腎功能指標的水平較治療前均顯著性改善（P<0.01），再次對比治療組和對照組患者情況，顯示治療組患者BUN、Scr較對照組更低，eGFR更高（P<0.05），說明治療組患者的腎功能改善隨著治療時間延長，療效優于對照組。見表2。

2.2兩組患者治療前后的臨床癥狀療效評定

治療4周后，對照組和治療組患者皆為顯效和有效的患者。治療組的患者總有效率為91.67%，顯著高于對照組（χ2=6.187，P<0.05），說明治療組對臨床癥狀的改善更佳。見表3。

2.3 兩組患者治療前后腎毒性分級情況及原ICIs使用情況

按照CSCO指南，對比治療前治療組及對照組患者的腎毒性分級情況，顯示均差異無統計學意義（P>0.05）。經治療后，兩組中腎損傷的人數均較治療前顯著減少，差異有統計學意義（P<0.01），說明治療后兩組患者的腎臟毒性明顯減輕。經治療4周后，治療組G0人數顯著的高于對照組，說明治療組腎功能恢復人數顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），進一步評估治療后患者原ICIs使用率提示治療組顯著高于對照組，說明治療組有更多的患者腎毒性得到緩解，可繼續使用原ICIs進行抗腫瘤治療，增加了患者抗腫瘤治療用藥的延續性，提升了腫瘤治療的希望，差異有統計學意義（χ2=4.752，P<0.01）。見表4。

3 討論

近年來，ICIs的發展對多種惡性腫瘤的治療有良好療效，其藥理機制為通過恢復并增強效應 T 細胞對腫瘤細胞的特異性識別和殺傷功能[9]。此類藥物中，PD-1/PD-L1抑制劑是其中應用最廣泛的一類，通過與 T細胞表達的PD-1結合，抑制其與PD-L1及PD-L2的相互作用，從而使T細胞的抗腫瘤活性再次激活而殺傷腫瘤[10]。近年來，以帕博利珠單抗、信迪利單抗、納武單抗、卡瑞利珠單抗等為代表的PD-1//PD-L1抑制劑使眾多常見惡性腫瘤的治療格局發生顯著改變，尤其是國產的信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等藥物，以其確切的臨床療效、較低的價格、良好的獲得性，迅速的成為臨床多種癌種的治療用藥，廣泛的使用在肺癌、晚期肝細胞癌、食管癌、膽道癌、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤等患者的治療中，為惡性腫瘤患者帶來更好的臨床獲益。然而另一方面，腎臟疾病的發生發展常與免疫系統有密切關系，所以，從理論上來說PD-1抗體亦有引起腎臟損傷發生的可能，進而導致免疫和非免疫相關腎毒性。另外，臨床中為了提高抗腫瘤效果，ICIs或單藥多周期治療、或與放化療聯合應用、或雙ICIs應用等，這極大的導致了相關腎毒性的發生[11]。因此，ICIs治療期間密切監測腎功能以及對腎臟損傷的早期發現和干預對結局至關重要[12]。

從疾病發生機制上來看，ICPIs發生腎毒性的主要原因是非特異性刺激T細胞持續活化，活化的 T 細胞不能區分腫瘤組織與正常組織，導致對自身組織包括腎臟的損傷，傷害正常腎小管間質，表現為AKI和/或 AIN[13]。其次，ICPIs 解除了免疫檢查點對藥物特異性效應T 細胞的抑制作用[14-15]，使其在暴露于腎毒性藥物如質子泵抑制劑、非甾體抗炎藥和抗生素等，誘發AIN[16-17]。從病理特征看，AIN最為常見，均以腎間質 T 細胞浸潤為主，有時可見漿細胞和嗜酸性粒細胞[18-19]。臨床中，PD-1 抑制劑治療的患者則更多在用藥后3 ～10個月發生AKI。患者以出現血清肌酐升高（100.00%）和膿尿（68.00%）為主要臨床表現，此外部分患者還伴有嗜酸性粒細胞增多癥（21%）、血尿（16%）等[20-21]。目前針對此類患者的腎功能損害，臨床上主要以停止用藥，應用糖皮質激素治療為主要治療手段，但效果仍不理想[4]。且由此造成腫瘤治療中斷，方案更換，腫瘤免疫治療療效受到影響，甚至腫瘤疾病進展等問題，嚴重影響了患者的藥物治療、生存質量甚至生命。

中醫藥在調節免疫功能、改善腎臟代謝等方面，療效顯著確切，因此利用中藥干預可以改善腎功能，并可阻止疾病的發展，甚至可逆轉腎功能的病理損傷[22]。本研究根據本科室常用的且經過臨床經驗驗證的療效確切的自擬方劑。過往研究證明，芪歸益腎湯對氣血虧虛，兼瘀、濕、濁、毒型的腎功能不全的患者的改善作用療效顯著，可以明顯的改善患者的腎功能和微炎指標[8]。方中黃芪、當歸補氣養血，黃芪、白術、黨參可健脾益氣，枸杞、白芍養血和陰，仙靈脾、杜仲、枸杞補腎益精;丹參、水蛭、酒大黃活血化瘀;車前子和土茯苓可利濕去濁解毒。上述諸藥合用可同時達到補氣養血，益腎健脾和化濁解毒祛瘀的功效。本研究利用芪歸益腎湯對腫瘤患者應用PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療后致急性腎損傷療效顯著，可以明顯降低ICIs 相關腎毒性患者的BUN、Scr水平，提高患者腎小球濾過率，顯著的改善患者腎功能水平。繼續分析發現治療4周后較治療后第2周，隨著治療的時間延長，芪歸益腎湯對患者的腎功能改善效果優于糖皮質激素，這可能與前兩周患者機體的免疫炎癥反應較為劇烈，芪歸益腎湯和糖皮質激素對免疫炎癥反應的抑制作用基本相似，而4周后，芪歸益腎湯較糖皮質激素相比能更好的改善患者體質狀態，不會有糖皮質激素引起的水電解質代謝紊亂的副作用的機制相關，可以對機體炎性因子、電解質狀態等進一步研究。其次，評價患者臨床癥狀療效情況，芪歸益腎湯療效優于甲潑龍/甲基潑尼松龍及內科對癥治療，可顯著改善患者癥狀與體征，提高患者生活質量。再者，對患者應用ICIs后腎毒性進行分層梳理，芪歸益腎湯同糖皮質激素都可以明顯減輕ICIs 相關的腎臟毒性。治療4周后，芪歸益腎湯治療組的腎功能恢復人數及腎毒性緩解人數顯著高于糖皮質激素治療組，并使患者原ICIs抗腫瘤治療方案得以繼續。另外，使用芪歸益腎湯治療能夠避免因應用糖皮質激素而導致ICIs抗腫瘤療效下降，更有利于患者惡性腫瘤的治療。

總之，芪歸益腎湯可有效治療應用PD-1/PD-L1抑制劑后腫瘤患者并發的急性腎損傷，能夠較好的改善患者腎功能，臨床療效確切，顯著減輕ICIs 相關的腎臟毒性，避免因應用糖皮質激素而導致ICIs抗腫瘤效果下降，保障患者的抗腫瘤治療方案持續，對于患者惡性腫瘤原發病的治療策略更加有利，值得進一步探索。

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（收稿日期：2021-04-09）