基于真實世界的中醫藥對IgA腎病腎功能保護作用研究

張權，凌春燕，朱逸云，張先聞，王琳

上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032

IgA腎病是指以IgA或IgA為主的免疫復合物彌漫性沉積在腎小球系膜區進而引起腎損傷為特征的腎小球疾病，其發病率高居我國原發性腎小球疾病首位[1]。研究發現，IgA腎病多呈慢性持續性進展，約1/3患者起病10年后發展為終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）[1]。腎功能損害是IgA腎病進展的獨立危險因素，患者一旦出現腎功能減退將加速進展[2]，而伴有腎功能損傷的IgA腎病是全球腎病工作者的研究難點。陳以平全國名老中醫工作室團隊在治療IgA腎病方面積累了豐富經驗，本研究基于真實世界數據，重點觀察慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）2期及以上IgA腎病短期療效及長期預后，回顧性分析中醫藥治療伴有腎功能減退的IgA腎病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 數據來源

數據來源于2010年1月－2020年6月陳以平全國名老中醫工作室門診資料庫和上海中醫藥大學附屬龍華醫院信息管理系統（HIS）數據庫，主要包括患者基本信息、診斷信息、臨床癥狀、實驗室檢查及中藥處方等。

1.2 納入標準

①經腎穿刺活檢證實，符合IgA腎病診斷；②經CKD-EPI公式計算，患者估算腎小球濾過率（eGFR）＜90 mL/（min·1.73 m2），符合CKD 2～5期診斷：③連續服用中藥時間≥6個月。

1.3 排除標準

①病理診斷合并其他腎臟疾病者；②首診時腎功能無減退；③資料不全，無法判定療效者。

1.4 治療方法

按實際用藥情況分為中醫組（純中藥組＋首診前已停激素和免疫抑制劑）及中西結合組（攜激素免疫抑制劑方案來診＋隨訪時增加）。

所有患者在原治療基礎（是/否存在原激素免疫抑制治療）上加中藥治療，通過辨證論治予陳以平教授協定方：尿B方（柴胡、黃芩、白術等），尿C方（黃芪、黃精、川芎等），腎平方（龜甲、女貞子、白花蛇舌草等），隨證加減，每日1劑，分2次口服。同時配合CKD一體化治療：如飲食指導，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或血管緊張素轉化酶抑制劑降壓，降蛋白，糾正腎性貧血，改善電解質紊亂，糾正酸堿失衡等。

1.5 觀察指標

起始時間定義：以加入本研究開始服用中藥時間為起始時間。終點時間定義：若患者在隨訪期內結束治療或進入終點事件（進入腎臟替代療法或死亡），則末次隨訪即為終點時間，并記錄患者進入終點事件的原因；若在隨訪期內未結束治療，以2020年6月30日前的最后一次隨訪為終點時間。

收集患者基本信息（年齡、性別、病程、合并疾病等）、實驗室檢查（血肌酐、血尿素氮、血尿酸、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量等）、穿刺病理結論和描述記錄，并定義中重度病理損害（Lee氏或Hass分級在Ⅲ級或以上）。定義終點事件：進入腎臟替代療法（血液透析、腹膜透析或腎臟移植）或死亡，記錄終點事件發生率。收集患者入組前的臨床資料。

比較首診前后患者每月eGFR減退速率、開始中醫治療后不同療程臨床指標，分析CKD 4期及以上患者腎病存活率（某一隨訪時間段內最后一次隨訪時未進入觀察終點的患者占全部隨訪患者的比例）及影響其生存率的危險因素。對中醫及中西醫結合方案治療IgA腎病的療效進行評價。

1.6 數據管理方法

數據采用同步雙份獨立錄入專用EpiData3.0數據庫，所有數據均進行核查（自核、他核）和驗收，由質控人員全面核查。

1.7 統計學方法

采用SPSS21.0統計軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，符合偏態分布的計量資料以M（QR）表示，計數資料以構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。用Kaplan-Meier法分析腎臟存活率。采用Cox回歸進行多因素回歸分析（LR方法），得出獨立危險因素，計算各種因素相對危險度（RR）及95%置信區間。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入175例IgA腎病患者，年齡16～69歲，病程0.2～26.4年，隨訪時間6～96個月，患者一般資料詳見表1。中醫組和中西結合組的血清白蛋白、血尿素氮、血尿酸、血肌酐、eGFR、24 h尿蛋白定量、腎臟病理中重度占比組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表1 175例IgA腎病患者一般資料

表2 不同治療方案IgA腎病患者一般資料2組比較

2.2 首診前后每月估算腎小球濾過率減退速率比較

共122例患者補充獲得入組前的腎功能數據。計算eGFR減退速率[（前一時間點eGFR－后一時間點eGFR）÷兩時間點的時間差（月）]。首診前患者eGFR減退速率為每月0.39 mL/（min·1.73 m2），首診6個月患者eGFR減退速率為每月-1.33 mL/（min·1.73 m2），增加中藥后患者首診前后eGFR減退速率比較差異有統計學意義（P＜0.01）。根據CKD分期分層，CKD 3～5期患者治療后eGFR減退速率明顯逆轉（P＜0.01，P＜0.05）。詳見表3。

表3 首診前后CKD不同分期IgA患者每月eGFR減退速率比較[M（QR），mL/（min·1.73 m2）]

2.3 短期療效相關指標分析

分別觀察CKD 2～4期患者首診后3、6、12個月的血肌酐、eGFR、血白蛋白、24 h尿蛋白定量變化。CKD 2～3期患者在隨訪的3個時間點與基線水平（0月）比較，各時間點血肌酐降低、eGFR升高、24 h尿蛋白定量降低、血清白蛋白升高（P＜0.05，P＜0.01）。CKD 4期患者在首診后3、6個月血肌酐降低、eGFR升高、24 h尿蛋白定量降低、血清白蛋白升高（P＜0.05，P＜0.01），隨訪12個月時各指標與基線水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。中西結合組和中醫組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。CKD 5期患者數量較少，故未做分析。

表4 CKD 2～4期IgA患者短期療效相關指標分析（±s）

表4 CKD 2～4期IgA患者短期療效相關指標分析（±s）

注：與同一分期0月比較，*P＜0.05，**P＜0.01

分期（例數） 時間 血肌酐/（μmol/L） eGFR/[mL/（min·1.73 m2）] 24 h尿蛋白定量/（g/24 h） 血清白蛋白/（g/L）CKD 2期（62例） 0月 100.52±14.68 71.91± 8.77 1.80±1.03 39.25±5.52 3月 90.57±15.53** 82.94±16.75* 1.33±0.98** 41.03±4.63**6月 87.76±16.12** 86.09±17.65** 1.15±1.11** 41.16±4.04**12月 91.77±16.73** 81.50±17.06* 1.25±1.15** 42.05±5.76**CKD 3期（79例） 0月 143.96±25.73 45.45± 8.27 1.73±1.40 38.86±4.70 3月 119.20±25.75** 58.51±15.32** 1.45±1.30** 41.30±4.56**6月 124.54±44.13** 57.24±17.51** 1.47±1.22** 41.09±4.11**12月 130.25±64.85** 56.84±20.25** 1.18±1.01** 41.09±4.46**CKD 4期（28例） 0月 241.57± 57.15 23.43± 3.91 2.26±1.31 38.27±3.20 3月 213.60± 66.82** 29.05± 8.53** 2.04±1.51* 39.08±3.92*6月 239.64±104.07** 28.38±12.14** 1.87±1.30* 39.38±3.93*12月 259.98±118.05 25.05±10.70 1.79±1.16 38.99±3.50

2.4 長期預后分析

記錄CKD 4期及以上患者的終點事件，分析腎病存活率。CKD 4期患者有12例（44.4%）進入終點事件，CKD 5期患者有4例（66.67%）進入終點事件。CKD 4～5期患者1、2、4年生存率分別為75.0%、53.4%、36.1%。生存曲線見圖1。

圖1 CKD 4～5期IgA腎病患者生存曲線

通過Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回歸分析影響其生存率的危險因素，結果顯示，中重度病理類型（RR＝11.07）、治療方式（RR＝0.199）、血清肌酐水平（RR＝1.011）是IgA腎病預后的危險因素（P＜0.05）。提示中重度病理類型的終點事件發生率是非重度病理類型的11.07倍，中西醫結合治療相對于中醫治療可使終點事件發生率下降5.03倍（1/0.199），CKD 4期以上IgA腎病患者加入本研究治療時血肌酐每增加1 μmol/L則發生終點事件的風險將增加1.011%。

3 討論

真實世界研究是指研究數據來自真實的醫療環境，反映實際診療過程和真實條件下的患者疾病和健康狀況，從而獲得能證明醫藥產品有效性及安全性的過程。該研究方法的優勢在于，無需隨機方式分配治療，且觀察者可在治療中根據患者的病情和個體需求調整治療措施，可實現更長研究期限，方便干預措施的遠期效益研究[3-4]。對于CKD這類病程長、合并疾病多、并發癥多、治療過程中常有治療措施調整的疾病，真實世界研究方法非常合適。

IgA腎病尚缺乏特效治療，預后個體差異較大。血肌酐和大量蛋白尿是IgA腎病預后不良最可靠的臨床指標[2]，表現為大量蛋白尿的IgA腎病患者eGFR下降率可為9 mL/（min·年），而出現腎功能減退，如血肌酐一旦超過265.2 μmol/L（CKD 4期以上），此時GFR下降率高達20 mL/（min·年），若無有效干預，平均10.2個月將進入ESRD[2]，血肌酐超過265.2 μmol/L被稱為IgA腎病的“不回轉點”[5]。本研究顯示，CKD 4期以上IgA腎病患者在加入本研究治療時血肌酐每增加1 μmol/L，IgA腎病發生終點事件的風險將增加1.011%。患者多在出現持續eGFR降低時尋求中醫藥治療，在6個月內CKD 2～5期患者eGFR減退速率由每月0.39 mL/（min·1.73 m2）變為-1.33 mL/（min·1.73 m2），即增加中藥治療后患者eGFR從降低逆轉為升高（P＜0.01）。短期（入組3、6、12個月）療效觀察也顯示，CKD 2～3期IgA腎病患者腎功能得到明顯改善，CKD 4期患者中藥干預初期腎功能也可得到部分恢復，從而減緩IgA腎病患者進入ESRD的進程。以上結果提示，血肌酐越高、CKD分期越高、越晚增加中醫藥治療，患者越容易進入疾病終末期。故腎功能減退的IgA腎病患者應盡早增加中醫藥治療以延緩腎功能減退進展。

病理表現是IgA腎病預后的獨立危險因素，已被證實是病情進展的重要病理改變，包括腎小管萎縮和間質纖維化、毛細血管內細胞增多、節段硬化或粘連及系膜細胞增多等[6-7]。本研究參照2012年全球改善腎臟病預后組織指南[8]定義中重度病理損害，并驗證了中重度病理類型是影響IgA腎病預后的重要危險因素。

陳以平教授團隊治療IgA腎病有豐富臨床經驗。陳教授認為，IgA腎病病機是“三焦功能紊亂、邪毒彌漫”，提出“斡旋三焦”治法[9]，其關鍵在于疏通少陽樞機開合，采用和解少陽、益氣活血等法調暢氣機、燮理陰陽，創立腎平方、尿C方、尿B方等，對IgA腎病患者蛋白尿、血肌酐升高均有較好療效，尤其腎臟病理病變較重且西藥無有效干預的重癥型IgA腎病患者，純中藥治療仍能改善24 h尿蛋白定量，臨床總有效率達60.7%[10]；對治療IgA腎病Lee氏Ⅲ～Ⅴ級患者，可有效減少尿蛋白，提升eGFR和血清白蛋白，起到保護腎功能的良好效果[11]。

本研究顯示，單純中藥或中西藥聯合應用均可改善腎功能減退IgA腎病患者的腎功能，扭轉eGFR減退速率。伴腎損傷的IgA腎病進展迅速，對于中重度病理類型患者，中西藥聯用較單純中藥治療更具優勢。