CHA2DS2-VASc評分模型在中國肥厚型心肌病患者中的外部驗證

鄢曉龍，何森，陳曉平

(四川大學華西醫院，1.心導管室；2.放射科；3.心內科，四川 成都 610041)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)以心肌肥厚為特征，常伴有心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)、心力衰竭及血栓栓塞(thrombo-embolism，TE)等并發癥[1]。其中TE事件可導致HCM患者預后不良及生存率降低，在HCM患者中，TE事件的年發病率約為1.0%，高于一般人群[2]。若患者合并心房顫動，則TE事件年發病率更高[3]。

在臨床實踐中，通常使用風險預測模型輔助臨床決策，從而為患者做出更合理的治療選擇[4]。CHA2DS2-VASc評分模型主要用于非瓣膜性心房顫動患者TE事件的風險評估，預測價值較可靠，已在臨床實踐中廣泛應用[5]。但目前該模型在HCM人群中的研究較少，尤其是對HCM合并心房顫動[6-7]。因此，本研究擬通過外部驗證來探討CHA2DS2-VASc評分模型在中國HCM患者中的作用，特別是針對整體HCM人群以及HCM非心房顫動人群，以期為HCM患者TE事件的風險預測提供有價值的數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集了2010年至2015年及2017年、2018年在四川大學華西醫院就診的HCM患者病歷資料進行回顧性分析。納入標準：符合2014年歐洲心臟病學協會指南[8]中的HCM的診斷標準，具體標準如下：(1)成人，左心室舒張末期室壁厚度≥15 mm，或者有明確家族史者左心室舒張末期室壁厚度≥13 mm；(2)心室肌厚度通過經胸心臟彩超確定肥厚。排除標準：(1)使用華法林或肝素者；(2)年齡<18歲；(3)二尖瓣狹窄或既往心臟瓣膜手術。本研究經四川大學華西醫院生物醫學研究倫理委員會批準(批準文號：2019-1147)，由于研究的回顧性，倫理委員會批準知情同意豁免；同時本研究遵循《赫爾辛基宣言》的原則。目前本研究已在中國臨床試驗注冊中心進行了注冊(注冊號：2000029352)。共計納入537例HCM患者，根據CHA2DS2-VASc評分模型[9]，研究對象為非瓣膜性心房顫動成年患者。

1.2 隨訪及終點事件

隨訪通過病歷查詢及電話隨訪兩種方式確認終點事件。隨訪從首次評估開始，一直到終點事件發生或死亡或研究擬定的評估日期(2019年12月31日)，如患者在隨訪過程中失訪，則以能夠聯系到的最近一次隨訪納入分析。終點事件定義為復合性TE事件，包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作及外周動脈栓塞。TE事件則具體定義為：缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發作定義為神經科醫生診斷的局灶性突發性神經功能缺損，分別持續>24 h和<2 h[10]；外周動脈栓塞定義為腦、心、眼、肺以外的血栓栓塞事件[3,10]。

1.3 CHA2DS2-VASc評分模型

CHA2DS2-VASc評分模型包括7個變量，對每個變量進行評分賦值，最大分值為9分。0～9分對應著不同的TE事件年發病率。見表1及表2。

表1 CHA2DS2-VASc評分模型的變量及分值

表2 CHA2DS2-VASc分值對應的TE事件年發病率

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 基線特征

537例HCM患者中，最終納入分析的有463例，整體研究人群的基線CHA2DS2-VASc評分為1.39±1.31分，發生TE事件者CHA2DS2-VASc評分高于未發生TE事件者(P<0.05)；且發生TE事件者年齡及既往TE事件、心房顫動發生率均高于未發生TE事件者(P<0.05)。見表3。

表3 人群基線特征及有無TE事件患者基線對比[n(%)]

2.2 TE事件發生概況

32例TE事件者中，缺血性腦卒中27例(84.38%)，動脈栓塞5例(15.62%)。見圖1。

2.3 整體研究人群的驗證研究

隨著CHA2DS2-VASc評分升高，TE事件累積發病率逐步升高，年發病率也逐步升高，3分組及≥4分組的TE事件年發病率高于0～2分組。CHA2DS2-VASc評分模型對于整體隨訪過程中的TE事件具有一定價值的區分能力，Harrell’s C指數為0.651；Kaplan-Meier曲線分析也提示3分及≥4分組TE事件發病明顯高于0～2分組(P<0.001)。校準阿司匹林使用對TE事件年發病率的影響，發現當CHA2DS2-VASc評分用于HCM患者時，校準能力較好，但整體上稍高估TE事件的發生。見表4及圖2。

表4 整體研究人群TE事件

2.4 HCM非心房顫動人群的驗證研究

CHA2DS2-VASc評分模型不能區分5組患者之間TE事件的發生(Harrell’s C指數為0.579，log-rankP=0.129)。進一步將患者劃分為0～2分及≥3分組，Kaplan-Meier曲線分析提示在隨訪過程中該評分模型可以區分兩組之間TE事件的發生情況(P=0.010)。校準提示該評分模型對于該部分患者TE事件的校準能力較差，整體上高估了TE事件的發生。見表5及圖3。

表5 HCM非心房顫動人群TE事件

2.5 HCM合并心房顫動人群的驗證研究

心房顫動患者49人，在評估CHA2DS2-VASc評分模型對TE事件的區分能力時，Harrell’s C指數為0.688，提示該評分模型能輔助區分TE事件的發生；Kaplan-Meier曲線分析也提示該評分模型可區分隨訪過程中TE事件的發生(P=0.016)。校準提示該分模型對于該部分患者TE事件的校準能力較差，整體上低估了TE事件的發生。見圖4。

3 討論

HCM患者TE事件的發病率約每年1.0%，當合并心房顫動時，TE事件發病率明顯升高[10]。心房顫動在HCM患者中的患病率較高，患病率波動12%～28%，且呈逐年上升趨勢，這也導致HCM患者TE事件患病率逐年升高[11-12]。HCM人群中，識別具有發生TE事件的高風險患者，在積極預防措施干預下，可能在一定程度上避免TE事件發生。然而，臨床實際操作中，對于風險的準確評估，相當困難。

風險預測模型則整合多種預測因素，應用價值較單因素風險評估高。對于CHA2DS2-VASc評分模型，本研究提示在HCM患者中無論是否合并心房顫動，均有一定的區分能力。心功能不全、年齡、既往TE病史、血管疾病及性別等也系HCM患者TE事件的危險因素[13]，提示某些關鍵的風險因素在不同人群中往往是一致的。Mitchell等[14]提示缺血性中風及短暫性腦缺血的發生率隨著CHA2DS2-VASc評分的增加而增加，當CHA2DS2-VASc≥4時，絕對年發病率≥1%；Yang等[15]發現若患者合并心房顫動，則CHA2DS2-VASc評分≥5分時，患者的死亡率明顯升高；Renda等[16]發現無心房顫動患者當CHA2DS2-VASc評分≥4時的缺血性卒中累計發病率與心房顫動患者CHA2DS2-VASc評分=2相似。因此，CHA2DS2-VASc評分模型可整合多項預測因子，綜合評估心腦血管疾病患者的預后，但模型針對不同患者的不同預后、臨床價值及危險切點有所不同。相同CHA2DS2-VASc評分時，合并心房顫動者預后更差，非心房顫動者在更高的CHA2DS2-VASc評分時與合并心房顫動者預后相似。本研究也顯示，CHA2DS2-VASc評分模型在HCM合并心房顫動及未合并心房顫動患者中存在一個較確切的分界點，分別為≥2分及≥3分，超過該切點，則TE事件的發病率明顯升高。且CHA2DS2-VASc模型在整體研究人群均具有一定價值的TE事件區分能力，校準能力較好，但HCM非心房顫動人群中，該評分模型整體上高估觀察到的TE事件發病率，與Lip等[9]研究有些許差別，這可能是由于該模型的發病率等數據來自于心房顫動患者，且患者年齡偏大、既往TE事件、血管疾病及高血壓、糖尿病的發病率均高于本研究人群。此外。本研究指出，在未合并心房顫動的患者中，CHA2DS2-VASc評分為0～2分時，TE事件年發病率為0.66～1.15%，發病率較低，故可結合臨床特點及個人意愿進行個體化的抗栓；而當評分≥3分時，TE事件年發病率升高至2.60%，應積極地推薦抗栓治療，但對于具體藥物的選擇，仍需進一步的臨床研究[17]。

由于合并心房顫動的人群樣本量較小，數據結果應當謹慎小心地解讀；但由于合并心房顫動的患者具有較高TE事件風險，對于該部分人群進行風險分層的實際意義不大，正如目前指南推薦的[8]：建議所有HCM合并心房顫動的患者均應接受抗凝治療。

本研究也存在一定的局限性：首先，本研究系單中心回顧性臨床研究，且患者來自三級診療醫院，在患者納入方面可能存在固有的偏倚。因此，需要進一步的多中心研究來證實和擴展目前的發現。其次，本研究沒有區分心源性栓塞性卒中與其他缺血性卒中亞型，這可能也是導致校準不完美的潛在原因。

綜上所述，CHA2DS2-VASc評分模型對于中國HCM非心房顫動患者具有相對較好的臨床應用價值，當HCM患者合并心房顫動時，無論患者的風險分層，TE事件的發病率均較高，需積極預防干預。