現實世界研究生態圈的構建與發展

邱婧君， 王斯悅， 李 晨， 夏結來， 陳 峰， 黃麗紅， 王 陵， 趙 楊，6

1. 北京復星醫藥科技開發有限公司，北京 100005 2. 北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系，北京 100191 3. 空軍軍醫大學軍事預防醫學系軍隊衛生統計學教研室，西安 710032 4. 南京醫科大學公共衛生學院生物統計學系，南京 211166 5. 復旦大學附屬中山醫院生物統計室，上海 200032 6. CSCO生物統計學專家委員會RWE項目組

近年來,現實世界研究(real-world study，RWS)逐漸成為臨床診療、健康管理及監管決策的重要依據[1-3]。RWS將現實世界數據(real-world data，RWD)合理轉化，形成可供決策參考的現實世界證據(real-world evidence，RWE)。高質量RWE的產生有賴于良性RWS生態圈的構建和發展：真實可信的RWD是原料基石；科學嚴謹的RWS是高效手段；有價值的RWE是預期產出，將成為輔助決策的橋梁。同時，RWE支持決策的實踐可反饋指導RWD質量的改善，形成RWS良性循環。當前現實世界相關研究大多針對RWD、RWS及RWE等生態系統內單個構成元素展開探討，有關RWS生態圈整體構建和發展的研究還相對較少。本文通過梳理RWD、RWS在產生RWE中的角色及轉化機制，試圖探討構建RWS良性生態圈的必要性及生態圈的構成要素，并簡要展望其發展趨勢、機遇及挑戰。

1 構建RWS良性生態圈的必要性

為了獲得更可靠的RWE以支持科學決策，首先需明確要解決的臨床問題或科學決策，經嚴謹的RWS設計、實施，獲取RWD，通過對數據結果系統地歸納、闡釋及對結論的邏輯解讀形成證據。在科學的研究目標統籌下，制定研究計劃及分析方案，經嚴格的執行操作及質量控制，維護研究的整體性，亦可進一步提高RWD質量，促進新研究假設的產生，形成RWS-->RWD-->RWE-->RWD的良性循環，在生態圈系統水平上螺旋式發展。無章的數據可經結構化的整理歸納成信息，并經進一步提取形成系統化的知識，最后轉化為可支持決策的證據(圖1)。整個證據鏈產生過程中，任何一個環節發生錯誤或引入偏倚，都將在不同程度上影響RWE的證據等級，進而影響決策效率。我國近期公布的《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(試行)》[4]指出，并非所有RWD經分析后都能轉化成RWE，只有滿足適用性的RWD經恰當和充分地分析后才有可能形成RWE。該指導原則明確了RWE并非孤立存在，其產生有賴于生態圈系統健全的發展。

圖1 現實世界研究良性生態圈形態概念圖

首先，良性生態圈的構建有利于產生科學的RWE。唯有科學的RWE才可能成為輔助決策的重要參考。然而，目前RWE的發展在政策支持、數據可及、患者隱私、RWD質量、RWS方法學等諸多問題上仍有桎梏，使得部分決策者對RWE的科學性存疑，致使RWE后續轉化受阻[1,5]。這正是因現實世界生態圈構建中的某環節或要素存在瓶頸，使研究止步于“結果”而未能充分轉化為“證據”。另外，考慮到目前可借鑒的RWE轉化案例較少，難以基于RWE反饋指導RWD及RWS應用環境的改善。因此，構建良性RWS生態圈是促進現實世界相關元素形成良性循環互作的重要保障。

其次，RWS生態圈的構建可協調各利益相關者的良性投入與產出。RWE成為可用又可靠的科學依據，需要各利益相關者的溝通合作。具體而言，RWE的可用性涉及協調多個決策方、監管方的預期產出，并有多學科專家評估研究的科學性及現實意義。RWE的可靠性則依賴：(1)數據產生、收集者、管理等多方共同生成完整、準確、可靠的RWD；(2)科研人員嚴謹地設計和實施RWS；(3)多學科專家審慎闡釋研究結果、應用前景及局限性。只有基于系統化的現實世界研究生態圈，才能促進各利益相關者在相同的框架和語境中溝通目標、投入資源并產出證據。

2 RWS良性生態圈的構成要素

RWS良性生態圈有賴于系統內各元素協同發展。其中，RWD為“原料基石”，經加工形成可用的標準化“建材”，RWS為“建橋方案”，基于該藍圖(圖1)建成的RWE即是通往科學決策的橋梁。RWE支持科學決策的應用也可反饋改善RWD的質量。同時，RWE能否適用于科學決策還依賴各利益相關方的溝通合作。

2.1 支持科學決策的研究目標 科學的研究目標對RWE輔助決策至關重要。加拿大衛生部指南[6]指出，擬解決的科學問題是評估RWS證據級別的必要組成部分。RWS可結合ICH-E9(R1)指導原則[6]中提出估計目標框架(estimand)梳理和定義科學問題，將有利于在研究前協調臨床、統計、決策等多方利益相關者的預期目標，促進多學科在相同語境下溝通協作，增加研究的透明度[7]。

2.2 RWD RWD指來源于日常收集的各類與患者健康狀況和(或)診療及保健有關的數據等[8]。RWD是RWE形成的原料基石[7]。然而，現實情況通常面臨著原始數據適用性較低、數據流管理不透明等問題[5,9]。盡管各界在持續呼吁RWD的質量改善，但近年來RWD仍未解決適用性問題，造成RWE可信度較低，后續轉化及推廣應用受阻[5,10]。RWD作為良性生態圈的重要元素之一，其真實性(數據是否反映了真正發生的情況)、相關性(能否回應研究目標)、可靠性(數據治理過程是否科學，能否獲得可重復的結果)、可及性(數據標準化、可共享，避免“信息孤島”)等，是其構成良性循環的重要特征。在生態圈中，良好的RWD需在數據適用性及數據流管理等方面為RWE轉化奠定基礎，這也與國內外RWD相關法規[8,11]的要求一致。

2.2.1 數據適用性 RWD適用性通常分別考慮相關性、可靠性與可及性。相關性考量RWD能否回應研究問題，能否代表目標人群，是否涉及倫理、法律、安全問題、關鍵變量是否完整、樣本量及其效能?？煽啃允菑臄祿e累過程及質量控制等環節考量數據的真實性[12]?？杉靶灾饕紤]數據是否可被獲得并合法使用。

2.2.2 數據流管理 RWD向RWE的轉化還需要規范的數據流管理環節。Jin等[13]研究發現，當前RWD應用于臨床研究產生RWE的阻礙在于RWD無法直接轉換為研究數據，其原因為原始RWD的非結構化格式及RWD缺乏互操作性等。數據流管理有助于解決上述問題。2019年中國真實世界數據與研究聯盟(China Real world data and studies ALliance，ChinaREAL)在《中國循證醫學》上發表系列文章[14]，從研究設計、數據管理、技術規范等方面對RWD數據流管理加以說明。為了更全面地展示實際研究中數據流所涉及的管理環節，本研究在ChinaREAL框架上加以調整，描述了從原始RWD轉化成研究數據的流程(圖2)。數據流管理需獲取機構倫理和知情同意，并基于總體方案對數據進行全生命周期管理，如數據鏈接、數據提取、數據核查、數據轉化、數據存儲和傳輸及質量控制等環節，以保證數據在研究前、過程中、管理后的全流程中保持完整性。該過程有賴于研究者和決策者持續的溝通協作。

圖2 RWS生態圈涉及的數據流及管理過程

2.3 RWS RWS的概念于1993年為Kaplan教授首次正式提出[15]，后逐漸被臨床及業界關注。盡管目前各地文件對RWS概念的定義不盡相同[6]，但基本涵義較為一致，核心均指收集RWD并經分析生成RWE的研究過程。我國國家藥品監督管理局藥品審評中心對RWS的定義為在真實世界環境下收集與患者有關的數據，通過分析獲得醫療產品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據，主要研究類型是觀察性研究，也可以是臨床試驗。

良性生態圈中，RWS是連接RWD向RWE轉化的高效手段?；谇捌讷@得的適用可靠的RWD，通過嚴謹的RWS研究方法設計和嚴格的RWS實施過程，可促進RWD向高等級RWE轉化。其中，偏倚的控制貫穿于研究設計、實施和分析過程，是產生高質量RWS的關鍵。RWS在良性生態圈的考量主要包括以下幾個方面。

2.3.1 RWS設計 RWS應根據不同的研究目標和內容選擇高效的設計方案?？茖W的RWS設計是RWD向RWE轉化的關鍵保障。通常需根據研究目的、目標人群特征、資源可及性等實際情況通盤考量。同時關注各種設計的局限性，在設計階段制定減少偏倚、控制質量等措施，提高研究結果的可靠程度。

RWS包括觀察性研究和試驗性研究。其中，以試驗性研究中的實效性隨機對照試驗，及觀察性研究中的隊列研究、巢氏病例-對照研究等最常用于因果推斷。其他觀察性研究設計通?？蔀橐蚬P聯提供線索或支持性證據[16]。

RWS還可基于循證醫學方法整合多源信息，或開展混合研究設計以實現靈活的研究方法。例如，在傳統隨機對照試驗(RCT)研究中納入RWS以實施混合設計[17]，如放寬納排標準以增加研究人群的代表性，或設置現實世界中常用的多種治療方案作為對照組，增加對照的可比性。不同于RCT研究中以歷史目標值為零假設的單臂研究，還可將RWE作為外部歷史對照或平行對照開展單臂研究。

此外，可以考慮將一些創新型的試驗設計應用到RWS中，例如多階段設計、適應性設計、平臺試驗設計等。

2.3.2 RWS實施 RWE源于使用科學嚴謹的RWS對可靠的RWD開展正確和充分的分析。規劃好RWS后，為協同良性生態圈的構建，在RWS實施中要從研究計劃的事前制定、混雜偏倚的控制、統計方法的選擇及研究質量的全程控制等方面展開梳理。

(1)研究計劃：事先由研究者、臨床專家和統計師等共同完成研究計劃方案，有利于促進RWS實施的透明化[5]，提高后續RWE的可信度。Li等[18]詳細總結了RWS研究計劃涉及的主要內容。此外，可結合估計目標框架具化研究目的，指導相應的研究設計、規范化實施及統計分析與解讀[6]。在計劃階段就盡可能識別RWS中可能遇到的混雜和偏倚，定義可能對結論產生影響的伴發事件(intercurrent events)及處理策略，借助敏感性分析評估RWE的可靠性等。

(2)統計分析：RWE證據等級強弱基于對RWD準確和充分的分析。RWS采用的統計分析方法主要圍繞因果推斷，涉及較復雜的模型與假設、協變量篩選、混雜控制等，這對適配的統計方法發展提出了較高的要求。從統計分析的角度，混雜控制通常分為基于已知混雜、未知混雜兩大類方法(表1)[19-20]，例如變量調整、分層或匹配、模擬隨機化處理等。此外，由于RWS通常面臨難以避免的數據缺失，需要考慮數據缺失機制及相應的處理方法[16]。隨機缺失的數據會降低觀測的精度，而非隨機缺失的數據會導致結果的偏倚。

表1 RWS中常見控制偏倚的方法[19-20]

2.3.3 RWS混雜偏倚及質量控制 (1) 混雜偏倚。偏倚的控制貫穿于研究設計、實施和分析過程，是產生高質量RWS的關鍵。通常RWS納入研究人群的異質性較大，關鍵信息存在不同程度的缺失，使其易受各類混雜因素和偏倚的干擾，影響內部真實性。盡管RWS的樣本更接近醫療實踐，并不意味其具有良好的樣本代表性。Sanderson曾總結86種觀察性研究的質量評價工具[21]，其中STROBE聲明[22]是評價觀察性研究偏倚最常用的工具。此外，針對實效性臨床研究，CONSORT聲明[23]也規范了現實世界數據質量評價和報告準則。對于非隨機對照干預研究，Cochrane 組織則推薦以Robins-Ⅰ為評價研究偏倚風險的首選工具[24]。盡管各研究類型有較多的偏倚評價工具，但Sanderson[21]也提出，很難評選出某一個最優的評價工具。但在各種研究設計類型下，控制偏倚的核心均在于選擇合適的人群、準確測量暴露與結局、適宜的方法控制混雜[25]。在RWS中，混雜因素及缺失數據等造成的偏倚問題難以避免，但仍可以根據可靠的專業知識或者先驗信息盡可能識別混雜偏倚，并在嚴謹的設計和恰當的統計學分析方法的良性生態圈協同作用下，獲得具有科學價值的RWE[16]。(2) 質量控制。RWS的質量控制大體分為研究設計及實施環節。初始研究設計是RWS質控的根本，在設計RWS時應考慮偏倚和混雜，并測量和記錄。在實施中，RWS通常難以隨訪管理患者，因此要控制核心隨訪節點的質量。其次對研究人員開展培訓，保證實施質量。最后還需以適宜的方法學控制數據分析質量。

2.4 RWE 生態圈中，基于RWS建成的RWE是通往科學決策的橋梁。同時RWE支持決策的實踐反饋指導RWD質量的改善，形成RWS良性循環。RWE的產生是嚴謹的科研活動，需專業人員進行科學的研究設計，并遵從相關標準和規范，否則難以確保獲得被認可的RWE[26]。至于RWE能在何種程度上支持決策和監管，除了上述RWD的可靠性與RWS的科學性，還需要關注2個轉化過程，分別是RWE的評價和RWE的應用。

2.4.1 RWE評價 RWE的評價與解讀需由多學科的專家共同完成，評估研究目標與設計的一致性。結合主要分析和敏感性分析從臨床和統計學等不同角度綜合評價，通過審評研究設計及可能的方案修訂，判斷是否存在“事后分析”[27]和“選擇性報告”[28]等風險。在面臨因果推斷等決策需求時，更需格外審慎地解讀[5]。

2.4.2 RWE應用 若以藥物審批上市時間點劃分，在審批前，RWE可為確證性試驗和科學決策中有效性和安全性等評估提供輔助性支持[29-30]，如設計納入排除標準、研究中心選擇、優化樣本量估計的參數，利用RWD做外部對照等。在藥物審批上市后，RWE還可為藥械評價與監管決策、醫保藥品準入與支付決策、臨床醫療決策優化等提供信息。RWE的應用案例見表2[18,31-39]。

表2 RWE應用案例[18,31-39]

從支持藥物及醫療器械決策考慮，目前我國國家藥品監督管理局在2020年1月發布的指導原則中清晰列舉了RWE的應用場景，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據、為已上市藥物說明書變更提供證據、為藥物上市后要求或再評價提供依據、名老中醫經驗方或中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發等。

2.5 政策和支持環境 隨著RWE應用的需求日益增大，全球監管機構陸續出臺了政策、法規及框架建議，從監管層面明確了數據的所有權、使用權、儲存處及時間等[6,14,40]，例如2019年美國FDA發布Submitting Documents Utilizing Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics指導原則；同時在倫理隱私、安全保障等提出了具體的規范化實施細節(例如我國人類遺傳資源申報備案)等，同時也鼓勵深入挖掘RWD，創新藥品研發流程，最終促進臨床及監管決策的形成，例如2020年我國國家藥品監督管理局發布《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》[4]。然而，大量RWE是否適用于支持監管決策的問題仍需要商榷，例如協調各方利益分配，優化投入產出，促進衛生經濟學評估等諸多領域，亟需政策支持及行業指導進一步完善，促進生態圈的良性循環及發展。

3 RWS良性生態圈發展趨勢、機遇及挑戰

首先，在RWS的譯名標準化上，學界尚未達成一致?！艾F實世界研究”亦有學者將其譯作“真實世界研究”?！艾F實世界研究”定義為在現實情況下開展的研究，包括觀察性研究以及在接近現實世界環境中進行的RCT試驗，如實用性隨機對照試驗(pragmatic clinical trial, PCT)?？紤]到RWS是對“現實”醫療場景下“效果”的評估，區別于“理想”場景下“效力”的探索，使用“現實世界”可較為直觀地表明其與“特定場景”的差異；另一方面，“真實世界”的表述易被誤解為該類研究結果才是真實的、最優的，而非存在各種混雜因素的客觀現實；因此，唐金陵等[3]認為“現實世界”這一表述相對較為適宜。

其次，我國RWS和RWD正處于高速發展階段，面臨諸多挑戰和誤區[41]，例如，混淆不同的概念及背后真正的目的，缺乏對RWD、RWS全局系統地頂層設計與構思，缺乏對RWE反饋于改善RWD的系統循環意識，對RWE存在不成熟的刻板印象，資源部署不完備等[42]，在RWD、RWS等諸多方面影響了良性生態圈的發展，最終影響醫療衛生決策效率。

3.1 RWD的法制建設和技術發展 為滿足RWS良性生態圈的發展需求，法規制度與技術手段兩方面的建設是促進RWE應用戰略發展的基本保障[41]。

在法制建設方面，最首要的是頒布相關法規以確保數據安全、防止數據封鎖。此外，目前我國發布的指導原則均為征求意見稿或試行文件，如何制定適應我國RWS發展的指南仍需各方持續探索。在實踐上，考慮截至目前(2021年9月)，我國基于RWE獲批的產品僅有2項[31]，未來仍需充分探索和調研RWD/RWE應用標準與監管決策預期的差距，為各利益相關方公布更多具有借鑒意義的案例及指導原則，形成清晰的流程和實施框架。

科學技術的發展在一定程度上推動RWD在可及、準確、安全、經濟等多個維度持續改善，促進RWE良性生態圈的和諧發展，如穿戴設備的快速發展為健康相關數據的獲取帶來了便利，因此已不是目前最大的瓶頸。然而，在數據管理上，將各來源數據轉化成可用的RWD還存在諸多技術挑戰：首先在數據源上，原始數據質量欠佳，關鍵變量缺失，缺乏全國代表性的數據庫等[42，43]；其次，在數據融合機制上，例如數據權限限制形成數據共享壁壘[5]“數據孤島”問題尚未解決；同時，多源數據缺乏連接的可行性，例如結構化與非結構化數據整合困難，同一人不同醫院的數據連接等；此外，即便可以實現連接，也對個體數據在不同數據庫中涉及的概率連接提出方法學挑戰，難以形成較好的縱向數據；最后，由于不同來源數據質量良莠不齊，引入低質量數據可能造成“木桶短板”[44]，進而降低整個數據集的可靠性。技術的發展在數據隱私安全及數據部署資源的成本效益等方面也將存在一定的發展空間。

3.2 利益相關者的強化合作 RWS的良性生態系統離不開各利益相關方的合作，內容涉及政策支持、標準制定、方法論證等。構建科研、醫院、企業、監管、支付等多方協作機制，通過明確各主體的法律責任、享有權利、承擔義務，在頂層設計、實施、監管、決策、支付、保障、反饋優化等多個環節形成閉環，通過資源整合實現創新協同、數據互通、研究成果共享的RWS新型數據生態圈。

3.3 RWS的科學實施 盡管方法學上有很多先進的策略來控制混雜和偏倚，在RWS的設計、實施過程中，將RWD轉化為RWE仍存在諸多挑戰。

在RWS的頂層設計方面，目前國內絕大部分RWS采用的是醫院信息系統的數據進行回顧性研究，缺乏設計良好的前瞻性觀察研究[45]。并且我國尚缺乏RCT與RWE終點匹配程度[46]，以及結論一致程度的系統評估[47]。盡管國外已開展多個大型研究系統評估RWS和RCT的異同，但研究結局主要為安全性和有效性，尚未綜合考慮成本效益等因素[48]。因此，未來亟待開展基于我國國情的RWS及RCT的各類比較研究，并從方法學、結果、證據轉化等多角度制定綜合指導框架。

3.4 RWE的審慎解讀 與傳統RCT相比，RWD、RWS在數據質量和研究設計上存在固有局限。因此，RWS比RCT更需要多學科專家審慎地綜合所有信息進行解讀，“去偽存真”。研究團隊也需思辨RWD質量、RWS偏倚、RWE的可靠性。尤其在缺乏RCT有效性證據的情況下，對RWS的陽性結果的解讀更需要多學科的合作，并抱有審慎的態度。

3.5 RWE的高效轉化及應用 目前，國內外RWE的應用場景略有差異。美國多應用于藥物有效性和安全性評價。在我國，藥品監督管理局發布的指導原則為RWE支持中醫藥研發、擴適應證等應用場景作出背書。然而，就新藥械審批及新適應證研發而言，我國目前基于RWE獲批產品主要集中在醫療器械。迄今只有2項產品獲得國家批準[31]。RWE作為關鍵證據在藥物新適應證的研發和審批中還面臨許多困難。目前較為普遍的應用場景是利用RWD補充安全性數據的缺失，或以歷史臨床試驗(而非RWD)結果作為歷史對照。真正運用RWD支持試驗組，甚至僅作為歷史對照組參考數據的案例還非常有限。

盡管RWE在應用和轉化中仍存在諸多問題待商榷，但科學的RWE是可以持續為藥械研發、健康管理、臨床實踐、監管決策提供不同程度的現實依據。相比于持續質疑RWE的可靠程度不如RCT證據，主觀忽略影響RWS質量的因素，甚至忽視社會的需求，都將阻礙RWS生態圈的可持續發展?；蛟S當前更應采取“問題導向型”的思維方式[25]，引導關注RWS生態圈構成和良性循環發展的要素，不斷嘗試回應現實世界中面臨的實際科學問題，以充分發揮RWE與RCT構成共同證據體的價值。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。