不同領域現實世界臨床研究證據轉化的應用策略

李昱佳， 陳垂雄， 黃麗紅， 汪旻暉， 李 晨，7， 邱婧君， 趙 楊， 謝海棠， 王 陵，7*

1. 陜西中醫藥大學公共衛生學院，西安 710032 2. 空軍軍醫大學軍事預防醫學系軍隊衛生統計學教研室，西安 710032 3. 復旦大學附屬中山醫院生物統計室，上海 200032 4. 皖南醫學院弋磯山醫院，蕪湖 241000 5. 北京復星醫藥科技開發有限公司，北京 100005 6. 南京醫科大學公共衛生學院生物統計學系，南京 211166 7. CSCO生物統計學專家委員會RWE項目組

現實世界研究(real-world study，RWS)是收集現實世界數據(real-world data，RWD)并經分析生成現實世界證據(real-world evidence, RWE)的研究[1]。自1993年Kaplan等[2]首次以發表論文的形式明確提出了RWS的概念以來，RWS應用已涵蓋病因、預防、診斷、治療與預后等多個方面。近年來，通過現實世界的大量臨床研究為循證醫學提供支持性證據已成為當今臨床研究的熱門話題。尤其是2016年底，美國國會公布的《21世紀治愈法案》提出，RWS產生的證據可用于藥品及醫療器械上市后，研究及新適應證開發的審批，首次將RWE的概念上升到法律層面，引起臨床研究領域的極大關注[3]。2019年我國藥品審評中心發布《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮(征求意見稿)》，之后又發布了一系列相關指導原則，從監管層面正式推進我國RWS的證據轉化應用。

本研究主要通過檢索PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、中國生物醫學文獻服務系統、中國知網、維普網、萬方數據庫等文獻庫，收集整理截至2021年7月10日RWS相關的專家共識、指南以及重要觀點，對國內外不同領域RWS證據轉化的現況進行歸納總結，為現實世界臨床研究數據轉化為證據的應用提供策略支持。

1 RWS在循證醫學證據鏈中的作用

RWS并不局限于病例對照、隊列研究、橫斷面研究等觀察性研究，也可以是干預性研究，例如實用臨床試驗(pragmatic clinical trial, PCT)同樣也可以在現實醫療環境下引入隨機、分配干預措施，開展貼近臨床診療實際的隨機對照研究。相對于在科學研究環境下開展的隨機對照試驗(randomized control trial，RCT) ，RWS具有更好的外推性，可以作為RCT研究的有力補充[4]，在循證醫學證據鏈中具有重要作用。通常情況下，小規模或回顧性RWS可為RCT的設計和實施提供參考依據，在RCT獲得確證性結果后，可以通過大規模的RWS獲得更廣泛的支持性證據，提高系列研究整體的證據強度。

RWS的結果用于臨床和醫療決策時被稱為RWE。RWE是臨床有效性和安全性評價證據鏈的重要組成部分，是在現實醫療環境中通過優化分析多種途徑來源的RWD而獲得的證據，用來闡述臨床證據作用和潛在的利益風險[5]。RWD是產生RWE的基礎，沒有高質量的適用的RWD支持，RWE亦無從談起,但并非所有的RWD經分析后都能產生RWE，只有滿足適用性的RWD，經恰當、充分地分析后才有可能形成RWE[6-8]。這一轉化過程不僅需要相應的政策法規和指導原則加以規范，更離不開各領域專家達成共識的應用經驗。

2 不同領域證據轉化應用現狀和策略

自《21世紀治愈法案》首次將RWE的概念上升到法律層面以來，美國、歐盟各國、加拿大、日本及中國等國內外監管機構相繼發布了各類相關政策法規及指導原則，具體內容在汪旻暉等[9]文中已有詳細解讀，此處不再贅述。可以明確的是，各地區在RWD/RWE應用方面的主體框架基本達成共識，但結合地區政策和現實條件，從概念、數據來源到研究實施等各方面均有不同程度的差異。同樣地，即使在現有政策法規和指導原則的框架下RWD轉化為RWE的過程能夠得到進一步規范，但受不同領域臨床研究特殊性所限，若要充分利用RWD進行高效轉化，仍需要相關領域在專家共識層面上的專業化指導。為了加快RWS證據轉化的全球進程，非常有必要在現有政策法規和指導原則的框架下分析國內外不同領域RWS證據轉化的應用現狀、歸納總結專家觀點共識、探索適用于各領域的證據轉化應用策略。

2.1 在藥械監管決策方面的應用和策略 RWE通常用于支持藥品監管決策，包括為新藥注冊和上市提供有效性和安全性的證據，為上市藥品標簽的更改提供證據，以及為上市后的要求或重新評估提供證據[10]。美國FDA在RWD和RWE方面的大部分經驗來自于醫療器械的監管，使用RWE監測評估藥品上市后的安全性已有較長的歷史，主要通過傳統的藥物警戒工具及FDA前哨系統等新型數字輔助工具實現利用RWE監測上市產品的安全性[11]。在歐盟，RWE在藥物的整個生命周期中被廣泛地接受，包括罕見病的臨床研究[12]。中國藥品監管科學行動計劃正在通過設立RWD支持中藥、罕見病治療藥物、創新和臨床急需醫療器械評價方法研究等重點項目進一步增強監管工作的科學性、前瞻性和適應性[6,13]。然而，受各地發展狀況約束，RWD轉化為RWE在監管決策方面的應用存在一定的障礙。尤其在中國，現有的RWD來源較多，且沒有統一的數據傳輸標準，跨部門數據共享將是未來的挑戰和難題，這與歐美國家的高質量RWD、數據共享平臺和結構化數據質量標準方面存在明顯的差距[14]，從而導致應用RWE來支持衛生決策非常有限。

吳宏輝等[15]對歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)管理體系進行了系統介紹與分析，就建立符合我國國情的藥品上市后有效性研究，從健全法規體系、完善配套管理體系、技術體系的建立與相關指南的制定、方法學研究及中成藥相關技術規范等方面提出了具體建議。RWS在加速審評審批過程中可能引入藥品有效性和安全性的不確定因素，因此，加強RWD及RWS的風險管理顯得尤為重要。2018年中國啟動海南博鰲樂城先行區審評審批機制改革。莫成林等[16]在針對先行區RWS支持孤兒藥審評審批的質量風險考量中指出，如何配備、落實強大的、貫穿RWS全過程以及上市后監管的風險管控方案以持續評估風險-獲益的關系，實現科學監管，仍是當前藥監方面最重要的課題之一，同時建議完善我國對罕見病的定義，出臺孤兒藥清單。隨著科技的發展，人工智能技術、云計算等將極大推動RWE的轉化進程，新型數據和海外醫療數據的可接受性需要更多指導，醫療數據的隱私保護、數據共享和數據標準化還需要更多的技術和統計支持，監管機構也將面臨跨學科的挑戰。

面對當前RWD在監管決策方面轉化為RWE的應用困境，建議在借鑒歐美等國家應用RWE的監管決策經驗的同時，結合當前國情，逐步完善我國RWE支持監管決策體系構建。(1)盡快建立RWD獲取的通用數據標準，加強數據共享平臺等基礎設施建設；(2)引入或開發高效的RWE相關監管科學決策工具；(3)推動學科專家形成各行業的RWD/RWE應用指南；(4)關注衛生決策中考量的研究設計類型的多樣化與整合互補；(5)加強RWS各階段的風險評估和管控。

2.2 在醫療器械臨床評價中的應用和策略 2017年，在RWE的支持下并通過模擬應用證明了Senhance系統與da Vinci Si IS3000器械在婦科和結直腸手術方面具有等效性，美國FDA批準了該新型機器人輔助手術器械。2020年3 月，中國首個使用境內RWD的醫療器械產品—“青光眼引流管”獲批上市。同年，我國在發布的《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則(試行)》[17]中明確，RWD可用于醫療器械全生命周期臨床評價，包括上市前臨床評價及上市后臨床評價，但更多的是作為已有臨床證據的補充，不能取代現有臨床評價路徑。醫療器械的療效評價等因受到倫理或器械技術(如手術)限制，在現實情況中常無法對受試者進行隨機分組以及難以實施盲法，RWD 的恰當使用可以作為醫療器械臨床評價的重要手段[18]。

劉露等[18]就RWE在醫療器械上市前臨床評價中的應用建議，RWD應與待評價器械具有良好的相關性，這包括數據應歸屬于擬評價的器械、應能體現擬評價的適用范圍等。同時，不同的器械對于 RWE的要求不同，應結合產品的實際特點制定相應的數據收集策略、記錄流程和數據統計分析方案。以博鰲樂城創新藥械RWD研究模式為例，任燕等[19]指出，在實際醫療環境中開展研究需要整體策劃和實施：(1)應首先明確研究的關鍵要素，至少應包含目標人群和器械、對照、主要結局指標、混雜因素、隨訪及研究環境等；(2)構建由RWS專家、臨床專家、數據團隊組成的多學科交叉團隊；(3)制定研究方案，在選擇研究設計時需要對RWS、樂城醫療環境、監管考慮有充分的理解和深刻的認識；(4)通過倫理審批；(5)基于主動和常規收集的數據源構建登記數據庫，形成RWD應用的核心基礎。顯然，RWD的收集策略是至關重要的，唯有高質量的RWD才有可能轉化為高強度的RWE。該模式對于一般RWS同樣適用，可借鑒學習(圖1)。

圖1 博鰲樂城創新藥械現實世界數據研究模式推廣圖

2.3 在兒科臨床研究領域中的應用和策略 美國對兒童臨床研究領域的關注已有40余年歷史，《21世紀治愈法案》中明確指出RWE可以支持藥品或生物制品的兒科用途研究。美國國立衛生研究院資助的兒科試驗網絡計劃(pediatric trials network，PTN)現已收錄了100多個臨床機構的兒科患者數據，其中的PTN電子健康記錄數據庫也有望應用于RWD分析。歐盟早在1998年便參與了ICH中兒科藥物臨床指南的探討，2011年EMA啟動歐洲兒科研究網絡(Enpr-EMA)，為RWE的應用奠定了堅實的數據基礎。2020年我國正式發布《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則(試行) 》，明確指出RWS可應用于我國兒童藥物研發中包括新活性成分藥品的上市后臨床安全有效性研究、采用數據外推策略申報用于我國兒童、超說明書用藥數據支持適應證擴展至兒童應用、罕見病以及其他等5種情形。

當前RWD已被廣泛應用于兒科醫藥產品研發中，包括評估和驗證兒科罕見病的生物標志物及預后指標、通過優化臨床試驗設計增加兒科患者的參與度、通過RWD外推目標人群支持擴大適應證、上市后安全性監測/藥物警戒[20]。研究人員[21-22]考慮到兒科領域的特殊性，分析了RWE在兒科醫藥產品研發的實際應用中存在的諸多障礙，例如從子宮內藥物暴露至兒童生長發育各個階段的數據碎片化導致RWE來源與訪問受限、兒科領域關鍵變量如兒童的出生日期、出生體質量、胎齡等因樣本資料去識別化而丟失、兒科患者由于發育程度或認知限制無法進行自我報告從而影響獲得準確的結局變量和不良反應、獲得兒科患者知情同意困難等，提出一系列可行性建議：(1)應加強數據基礎設施建設以解決兒科數據碎片化導致RWD利用度低的問題；(2)擴大通用數據模型應用；(3)充分利用現代技術，在不增加額外隨訪相關的研究負擔前提下開發收集兒科患者縱向數據的方法，這對于兒科慢性疾病和兒科腫瘤領域尤為重要；(4)提高研究設計的合理性，在研究過程中與兒科患者及其父母良好溝通，建立信任等。史源等[23]以“新生兒無創呼吸支持研究”為例充分探討了在臨床和基礎研究常落后于成人和兒童的新生兒中開展RWS的必要性。

2.4 在中醫領域中的應用和策略 中醫是我國特有的傳統醫學，與現代醫學相比，中醫擁有其特有的診療模式和理論體系。傳統的RCT不能體現中醫的理論特色和優勢，RWS以真實的臨床研究環境為基礎，在這一過程中，醫務人員以改善和保障患者健康狀態為目標，以患者為核心采取相應的干預治療措施，這與中醫的診療模式和理論體系不謀而合，RWS可充分發揮中醫的理論特色[24-25]。 當前，RWS在中醫領域主要應用于以下幾種場景：(1)用于中藥新藥的研發，RWS可在體現中醫藥內涵的基礎上評估藥物的有效性，全面獲得臨床療效的“伴隨特征”，如當出現某種證候時，使用該藥療效更佳等[26]；(2)中藥注射劑上市后再評價，中成藥的治療特點為辨證論治、綜合調節，將RWS應用于中成藥的上市后再評價，是符合中藥本身固有特點的[27]；(3)中醫證候特征與證治規律研究，中醫證候具有復雜性、非線性、模糊性的特點，以真實臨床診療環境下的大數據為基礎的RWS是進行中醫證候特征研究的重要研究方法[27]；(4)中醫病證診療指南的適用性分析；(5)名老中醫經驗傳承，研究人員[28]提出了基于現實世界的名中醫經驗數據挖掘思路。

雖然RWS以其特有的理論優勢在中醫領域得到廣泛應用，但與其他領域一樣，受技術發展和認識所限仍存在很多不足[29]，需要特別關注以下幾點。(1)目前RWS主要集中在中藥注射液的上市后安全性再評價，針對口服中成藥療效和安全性評價較少，對名老中醫經驗的繼承總結不足，傳統中藥飲片和中藥配方顆粒的安全性尚未開展相關研究，缺乏中藥飲片、中藥配方顆粒與其他藥物相互作用的研究，需要加快推進RWS在各領域的應用研究。(2)由于RWS自身的局限性和中醫個體化干預的多樣性，RWD來源廣泛的同時也帶來了大量的混雜偏倚，尤其是中藥新藥的 RWS 因其涵蓋了關于證候、合并使用的其他中醫藥干預措施等數據，加之中醫辨證標準難以統一，這些都限制了RWS在中醫領域的應用。因而非常有必要推進中醫RWD標準化采集和數據處理方法研究，突出中醫藥特色和優勢，促進臨床醫生、循證醫學專家，統計學專家多學科的交流合作，推動RWS在中醫藥領域的應用與發展。

3 RWD轉化為證據的應用策略案例剖析

在臨床研究逐漸全球化的當下，醫療衛生行業各領域致力于RWD轉化的應用策略探索，在如何獲取適用的高質量證據方面做了不少大膽創新的嘗試。本文就近年來較為典型的3個RWS案例從方法層面加以剖析(表1)，以期為構建RWS的良性生態圈提供實戰化指導。

表1 3個不同類型RWS典型案例的比較

案例1是基于當前存在的爭議觀點開展的一項以患者為中心的大型實用性臨床研究，屬于干預性研究。需要關注的是研究者采用了一系列創新和低成本的方法來簡化患者的識別、招募和隨訪，例如，在以患者為中心的臨床網絡PCORnet中使用算法詢問電子健康記錄數據以識別合格的患者；患者可以訪問門戶網站簽署電子知情同意并獲取他們被隨機分配的阿司匹林方案(但需要自己購買)；所有的研究訪視都是基于網絡或通過電話進行的，結局可以遠程確認，無需仲裁。以上措施被認為在美國具有里程碑意義：證明大型實用性隨機試驗可以作為研究工具在美國實施，正如英國的ASCEND研究、歐洲的TASTE研究等。然而，也正是由于研究的實用性，最終被分配到325 mg/d組的患者41.6%最終轉為81 mg/d，反之，僅7.1%由81 mg組轉為325 mg/d，且大多數這樣的轉換發生在隨機化分組后1～ 3周。這樣的差異帶來的問題是，即使得到了陰性的研究結果卻并不能確證2個劑量之間沒有差異。

作為一項新型疫苗附條件上市后的RWS，案例2的優勢在于這是一個國家級層面的前瞻性隊列：(1)使用了健全的行政衛生保健數據集，覆蓋了約智利80%的人口；(2)在社區傳播率最高的大流行時期開展的快速疫苗接種期間收集數據，使得可在相對較短的隨訪期估計基本的保護效果；(3)拉丁美洲的智利是COVID-19檢測率最高的地區，擁有能夠獲得全民保健信息以及標準化的生命統計公共報告系統，較好的數據質量減少了未發現或未確定的病例和死亡的數量。

RCT DUPLICATE 項目是由哈佛的研究團隊于 2018 年率先發起，通過利用RWD 構建非隨機的觀察性研究，來重復隨機對照試驗的結果，以期推動RWE在臨床決策中的應用，共包含 4 個子項目。不同于前2個案例均為實際開展的前瞻性臨床研究，作為RCT DUPLICATE 項目中的一個子項目，案例3完全基于已有的數據庫信息，當項目組確定好RWD 關注的研究問題、篩選好待重復的RCT、匹配到合適的數據源后即可按既定的計劃進行RWD分析，以期獲得決策支持性結果。需要注意的是，該項目是在RCT完成之前對其進行重復和預測，這個策略很好地避免了事后重現的主觀性偏倚。RCT-DUPLICATE 項目的推進有助于增強人們對RWD 研究的接受度和信心，從而促進RWD轉化為RWE。

以上3個案例分別代表了RWS最典型的研究類型，根據不同的研究目的，從不同的角度展現了RWD證據轉化的應用策略：(1)不同于一般治療類藥物，對于預防類新型疫苗，在通過Ⅲ期臨床試驗保護效力評估后，在現實世界中對RWD進行證據轉化以評估臨床保護效果，是必不可少的一個關鍵環節。但即使采用了國家級層面的前瞻性隊列并有較好的數據質量，同樣也存在RWS不可避免的混雜偏倚問題，需要在后期數據分析時采用合適的統計方法進行校正，并對結果謹慎解釋和深入討論。(2)當需要通過RWS對現存的爭議觀點進行驗證時，可以借鑒案例1高效、低成本的研究執行策略，但需要結合當地實際情況作相應調整。考慮到我國當前醫療數據采集模式，現階段進行大規模應用還較為困難，但對于小規模或僅限于某個醫院內部的RWS很有借鑒價值。(3)案例3的實施基本不受條件限制，是每位研究者都可以學習借鑒的研究策略，需要關注的是基于的醫療數據庫信息是否準確全面，若不能完全重復，其間的差異及帶來的影響如何通過統計學方法來判斷和校正。

4 討 論

醫學研究方法學的內在需求與信息技術相碰撞，資源開始向應用轉化，RWD開始向臨床研究證據轉化，兩者呈現出協同發展的態勢。隨著科學技術的不斷發展，大數據技術、人工智能、新型醫療設備等可分析海量數據，對獲取更多的不同于臨床試驗數據的RWD提供了極大的便利和可能，而這也是RWS蓬勃發展的主要原因。規范化的RWS有助于循證醫學證據鏈的補充和完善，這就需要更加專業細化的指導原則、專家共識和行業指南的指導。例如孫鑫等[33]提出，制定符合國際標準的中成藥真實世界研究規范將有力促進我國中成藥高質量臨床研究證據的產出和決策轉化。未來的臨床研究需要多學科的交叉融合、多領域專家的觀點碰撞，才能可持續的向高質量證據推進。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。