單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值對急性缺血性腦卒中預(yù)后的預(yù)測價值

李根茹， 李 斐， 徐 瑾， 莊建華， 徐傳英， 崔桂云*， 尹 又*

1. 海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200003 2. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，徐州 221000

卒中已成為全世界致殘和死亡的主要原因[1]，盡管卒中的早期治療策略不斷完善，急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者的預(yù)后仍不理想[2]。最近研究[3]表明，炎癥反應(yīng)和血脂異常在動脈粥樣硬化病理生理的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。單核細(xì)胞是白細(xì)胞的亞型，在缺血性中風(fēng)后的急性期，通過與活化的內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子結(jié)合而滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與炎性損傷反應(yīng)[4]。高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)通過逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)并預(yù)防內(nèi)皮功能障礙，產(chǎn)生抗凋亡、抗氧化、抗炎和抗血栓形成的作用，從而降低動脈粥樣硬化事件的發(fā)生風(fēng)險[5]。單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇之比(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)作為炎癥和氧化應(yīng)激的一種新興指標(biāo)，被認(rèn)為可能是AIS患者功能預(yù)后不良重要且獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)[6-8]。本研究旨在評估急性缺血性卒中患者M(jìn)HR與3個月功能預(yù)后之間的關(guān)系，以更好地識別出不良結(jié)果風(fēng)險較高患者，進(jìn)行進(jìn)一步的潛在干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2019年7月至2020年9月海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院收治的AIS患者313例，根據(jù)患者的病史、臨床特征和神經(jīng)影像表現(xiàn)(計算機(jī)體層掃描或磁共振成像)、世界衛(wèi)生組織定義的標(biāo)準(zhǔn)[9]對AIS進(jìn)行了診斷。本研究獲得海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2019061210)，所有患者均知情且簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次中風(fēng)發(fā)作且為確診的缺血性中風(fēng)患者；(2)中風(fēng)發(fā)作后36 h內(nèi)抽血。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)從發(fā)病到入院的時間超過48 h；(2)無完整臨床資料的患者；(3)有癌癥病史、使用免疫抑制劑或血液系統(tǒng)疾病；(4)嚴(yán)重的肝、腎疾病；(5)重大外傷、手術(shù)或失訪；(6)慢性炎性疾病或慢性感染或中風(fēng)前的免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者的一般臨床資料。人口統(tǒng)計學(xué)特征包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、他汀類藥物使用史、入院收縮壓及舒張壓。血管危險因素包括高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥病史。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估AIS患者入院后24 h內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)損害的基線嚴(yán)重程度。

入院后24 h內(nèi)常規(guī)進(jìn)行實驗室檢查，包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、空腹血糖、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、神經(jīng)元特異烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)。

1.3 分組與隨訪 根據(jù)改良的Rankin量表(mRS)評估了AIS患者的功能預(yù)后，分為良好預(yù)后組(mRS≤2，n=260)和不良預(yù)后組(mRS>2，n=53)。3個月后，通過門診對每個參與者進(jìn)行了隨訪。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 結(jié)果(表1)顯示：與良好預(yù)后組相比，不良預(yù)后組的入院NIHSS評分更高[(3.39±3.36)vs(10.04±4.66)，P<0.001]，年齡、男性、他汀使用史、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。不良預(yù)后組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、空腹血糖、尿酸、TG、HDL-C、Hcy、NSE與良好預(yù)后組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且較高的MHR[(4.10±0.62)vs(5.25±0.85)，P<0.001]與AIS患者不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。但2組間的房顫史、高脂血癥史、入院收縮壓、入院舒張壓、TC、LDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 2組不同預(yù)后AIS患者的一般資料分析

2.2 影響AIS患者預(yù)后的危險因素分析 結(jié)果(表2)顯示：男性、NIHSS評分高、年齡較大者，有高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史者，且尿酸、同型半胱氨酸、白細(xì)胞、單核細(xì)胞、MHR升高，TG、HDL-C降低均為影響AIS患者預(yù)后的危險因素。

表2 AIS患者預(yù)后的單因素logistic回歸分析

結(jié)果(表3、表4)顯示：年齡、NIHSS評分、TG、MHR是影響AIS患者3個月預(yù)后情況的獨(dú)立危險因素。高M(jìn)HR(OR=2.690，95%CI 1.017～7.111，P=0.046)、年齡較大者、NIHSS評分高、低TG與3個月后不良預(yù)后仍顯著相關(guān)；而在單核細(xì)胞(OR=2.046，95%CI 0.764～5.478，P=0.154)、HDL-C(OR=0.001，95%CI 0.000～1.060，P=0.052)中并未發(fā)現(xiàn)此聯(lián)系。

表3 多因素logistic回歸分析AIS患者3個月預(yù)后(含MHR)

表4 影響AIS患者預(yù)后的多因素logistic回歸分析(含單核細(xì)胞、HDL-C)

2.3 單核細(xì)胞、HDL-C、MHR對AIS患者預(yù)后的預(yù)測價值 結(jié)果(表5、圖1)顯示：MHR預(yù)測AIS患者3個月不良預(yù)后的效果最佳，根據(jù)約登指數(shù)，最佳預(yù)測截斷值為4.580，靈敏度81.1%，特異度79.2%。MHR的AUC為0.851(95%CI 0.788～0.913，P<0.001)高于單核細(xì)胞0.802(95%CI 0.733～0.870，P<0.001)和HDL-C 0.627(95%CI 0.552～0.702，P=0.004)。

表5 單核細(xì)胞、HDL-C、MHR對AIS患者預(yù)后的診斷值

圖1 單核細(xì)胞、HDL-C、MHR對AIS患者預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

本研究中，單因素分析顯示，單核細(xì)胞、HDL-C、MHR是影響AIS患者3個月預(yù)后的危險因素；在多因素分析中，MHR仍顯著，而單核細(xì)胞、HDL-C并未發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)。此外，不良預(yù)后的患者年齡較大、NIHSS評分較高、而TG較低。同時，通過ROC曲線分析得出，MHR預(yù)測AIS患者3個月預(yù)后情況的價值最大，最佳預(yù)測截斷值為4.580。

越來越多的證據(jù)[3-4]表明，免疫炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激在中風(fēng)中發(fā)揮著重要作用。單核細(xì)胞作為白細(xì)胞的一種特殊亞型，可在急性腦缺血發(fā)作后的4 h內(nèi)出現(xiàn)組織浸潤，7 d后達(dá)高峰[10]。在氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)的刺激下，單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞并分化為巨噬細(xì)胞，通過產(chǎn)生各種類型的促炎和促氧化介質(zhì)滲透黏附到動脈壁內(nèi)并與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，通過吞噬ox-LDL和其他脂質(zhì)而導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)和泡沫細(xì)胞形成，繼而演變成動脈粥樣硬化或動脈粥樣硬化斑塊[11-12]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的過表達(dá)通過募集包括白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等促炎細(xì)胞因子和粒細(xì)胞集落刺激因子在內(nèi)的炎癥細(xì)胞而加劇了腦損傷[13]。有研究[14]表明，單核細(xì)胞和血漿MCP-1水平可以作為早期AIS患者疾病嚴(yán)重程度的臨床預(yù)后指標(biāo)。另一項研究[15]發(fā)現(xiàn)，卒中后的不良結(jié)局和死亡率增加以及早期臨床功能惡化與中風(fēng)后48 h CD14++/CD16+單核細(xì)胞達(dá)到峰值的比例增加有關(guān)。ox-LDL引起的單核細(xì)胞遷移是由于MCP-1合成的誘導(dǎo)，而HDL和抗氧化劑可防止LDL誘導(dǎo)的單核細(xì)胞遷移[16]。相反，HDL-C通過抑制細(xì)胞CD11b的活化表現(xiàn)出對人單核細(xì)胞的抗炎作用[17]。HDL還通過增加血管中NO的生物利用度來促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)和抗血栓形成[18]。因此，HDL-C具有抗炎和抗氧化劑以及抗血栓形成作用[5]。

單核細(xì)胞的促炎作用，HDL-C的抗炎功能，使得MHR作為一種新的炎性標(biāo)志物，能更好地預(yù)測心腦血管病及其他炎性疾病的預(yù)后。有研究[19]指出，MHR可能在細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞趨化、中性粒細(xì)胞滲出、氧化應(yīng)激等過程中發(fā)揮作用。另有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，MHR可能通過激活巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)的釋放促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，也可能通過抑制平滑肌細(xì)胞與基質(zhì)的粘附等過程影響動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。MHR作為一種綜合性的炎癥因子，比單核細(xì)胞或HDL-C計數(shù)更加穩(wěn)定，且在臨床工作中容易獲得，是全身性炎癥和內(nèi)皮功能障礙的替代標(biāo)志。

最近的研究[6,19,21]發(fā)現(xiàn)，MHR可能是AIS患者不良預(yù)后重要且獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)。Bolayir等[22]指出，較高的MHR值可預(yù)測AIS患者30 d的死亡率。一項薈萃分析[23]發(fā)現(xiàn)，接受原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ST抬高型心肌梗死患者中較高的MHR入院率與更高的院內(nèi)死亡率和主要不良心血管事件有關(guān)。入院時較高的MHR可預(yù)測AIS患者的中風(fēng)相關(guān)性肺炎，但與3個月全因死亡率之間無顯著相關(guān)性[24]。較高的MHR與急性腦出血患者出院時和3個月后致殘或死亡的風(fēng)險增加相關(guān)[25]。

本研究也存在一些不足：(1)樣本量較少，男女比例相差較大，且患者均來自同一家醫(yī)院，不可避免地存在選擇偏倚；(2)實驗室數(shù)據(jù)只收集了1次，沒有動態(tài)監(jiān)測，缺乏準(zhǔn)確性。因此，未來需要更多的前瞻性研究。

綜上所述，MHR作為全身炎癥性疾病和氧化應(yīng)激有用的預(yù)后標(biāo)志物，是預(yù)測缺血性中風(fēng)預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。在臨床實踐中，MHR作為一種新型炎癥標(biāo)志物，是一種簡單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的臨床工具，可能為臨床工作中判斷患者預(yù)后提供一個方便可行的參考依據(jù)，并且可能是中風(fēng)治療的新靶點(diǎn)，在臨床工作中將兩者結(jié)合，在預(yù)測卒中預(yù)后的效用方面將大大提高，有助于及早發(fā)現(xiàn)高危患者，以提供及時的治療干預(yù)及臨床指導(dǎo)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。