N-乙酰半胱氨酸聯合雙環醇治療抗結核藥物所致的藥物性肝損傷患者療效研究*

杜云飛，劉景瑞，葉飛翔

肺結核是一種慢性傳染病，由結核桿菌感染引起，發病后可出現低熱、盜汗、乏力等癥狀。目前，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等為治療該病的常用藥物，但該病病程較長，往往需長時間用藥，容易導致部分患者在用藥過程中出現肝損傷現象[1，2]。既往研究有學者指出抗結核藥物治療引起的肝損傷發生率約為2.6%[3]。肺結核患者在接受抗結核治療過程中出現肝損傷可導致抗結核治療中斷，增加疾病治療的難度。同時，若不及時對藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)患者進行相應的治療，嚴重者甚至會出現肝衰竭[4，5]。雙環醇是一種人工合成的治療肝炎的藥物，具有保護肝細胞作用，目前也被應用于治療DILI患者[6，7]。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)屬于還原型谷胱甘肽的前體，在國外已有較多學者應用其治療DILI患者[8，9]，證實NAC可促進肝功能恢復，改善預后。我們嘗試應用NAC聯合雙環醇治療DILI患者，觀察了療效情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018 年1月～2020年1月我院診治的DILI患者76例，男44例，女32例；平均年齡為(48.4±5.3)歲。參照《藥物性肝損傷診治指南》[10]的標準診斷，納入患者均為肺結核在接受抗結核治療過程中患病，其中肝細胞損傷型45例，淤膽型肝損傷15例，混合型肝損傷16例。肺結核診斷參照《中國結核病病理學診斷專家共識》[11]，且行抗結核藥物治療1周以上。排除抗結核治療前因其他疾病導致的肝損傷，如病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病，排除對本研究所用藥物過敏者、合并惡性腫瘤、精神異常無法配合研究者。采用隨機數字表法將患者分為A組(n=38)和B組(n=38)，兩組基線資料比較無顯著性差異(P>0.05)。本研究上報我院醫學倫理委員會后得到批準(批號2019-9號)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后，給予所有患者2HRS(E)Z/4HR化療方案行抗結核治療，即異煙肼(沈陽紅旗制藥有限公司，生產批號：1711031)300mg口服，1次/d，利福平(沈陽紅旗制藥有限公司，生產批號：1709101)450mg口服，1次/d，吡嗪酰胺(沈陽紅旗制藥有限公司，生產批號：1711041)750mg，2次/d，乙胺丁醇(杭州民生藥業，生產批號：T18A038)750mg，1次/d。當確認發生DILI后，給予A組患者雙環醇(北京協和藥廠，生產批號：170403)25mg口服，3次/d，連續用藥1個月或至肝功能指標恢復；B組患者在A組治療的基礎上加用NAC(杭州民生藥業，生產批號：1712131)8g加入5%葡萄糖溶液250ml中靜脈滴注，1次/d，連續用藥1個月或至肝功能指標正常。

1.3 療效評估 參照羅雁[12]等報道的標準評估。

1.4 實驗室指標檢測 使用貝克曼庫爾特AU680型全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用黃嘌呤氧化法和硫代巴比妥酸法檢測血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平(南京建成科技有限公司)；使用羅氏Cobas E 411型電化學發光全自動免疫分析儀和雙抗體夾心ELISA法檢測血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平(上海恒遠生物科技有限公司)；采用免疫散射速率比濁法檢測血清C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平(上海科朗生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較 治療后，B組血清AST、ALT和GGT水平顯著低于A組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標比較

2.2 兩組血清氧化應激和炎癥指標比較 治療后，B組血清SOD水平顯著高于A組，而血清MDA、IL-6和CRP水平顯著低于A組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清氧化應激和炎癥指標比較

2.3 兩組不良反應發生率比較 兩組不良反應發生率比較無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組不良反應發生率(%)比較

3 討論

肺結核是一種具有高發病率的傳染性疾病，且近年來其發病率呈現出增加的趨勢，這也導致抗結核藥物所致的DILI人群也隨之增多[13]。國內學者指出，我國DILI發病率呈現出明顯增加的趨勢。在藥物反應性疾病中，DILI占比高達15%，其中超過20%急性肝損傷形成的原因為DILI。因此，關于DILI的治療也愈發受到臨床醫師的關注[14]。現階段臨床常用的抗結核藥物均需經肝臟代謝，在此過程中可導致肝臟發生毒性反應，形成DILI。在國外的一項研究中也有學者證實全球已知的1100種上市藥物中均存在肝毒性[15]。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺是治療肺結核的常用藥物。長期的研究發現異煙肼治療該疾病發生DILI可能與代謝酶CYP2E1、N-乙酰基轉移酶、谷胱甘肽S轉移酶有關；利福平治療引發DILI的機制可能與過氧化物酶激活γ信號通路和谷胱甘肽轉移酶花生四烯酸等蛋白有關；吡嗪酰胺治療后引發DILI的機制則可能與氧化應激、肝細胞凋亡、膽汁酸合成或運轉障礙有關。目前，臨床多選擇用藥方式簡化且治療效果確切的保肝藥物對DILI患者進行治療，但聯合使用保肝藥物對DILI的有效性尚未明確。本研究分別使用不同的用藥方式對抗結核藥物所致的DILI患者進行治療，并對治療效果、相關實驗室指標及用藥后的不良反應進行觀察，旨在為此類患者的治療提供臨床經驗。

本研究結果顯示，NAC聯合雙環醇對抗結核藥物所致的DILI患者進行治療可獲得更好的治療效果。其中雙環醇為人工合成藥物，可在清除氧自由基、抗氧化過程中保護肝細胞膜和線粒體功能，避免肝細胞DNA損傷，減少其凋亡，同時雙環醇還能抑制肝纖維化，促進肝臟蛋白質合成、肝細胞再生，加強肝臟的修復作用[16]。現階段，臨床上關于雙環醇治療DILI的作用及其機制已有較多學者報道，研究結果基本一致[17，18]。NAC由L-半胱氨酸加上乙酰基形成，可促進谷胱甘肽合成，發揮護肝作用。同時，NAC中還含有活性蔬基，能夠對抗不同原因導致的組織氧化損傷，發揮護肝作用[19]。本研究中A組聯合用藥獲得更好的療效，我們分析與聯合兩種藥物從多方面發揮護肝作用有關。B組治療后血清AST、ALT和GGT水平顯著低于A組，表明聯合用藥可更好地保護抗結核藥物所致的DILI患者的肝功能。

在肝臟疾病的發生、發展過程中肝臟氧化應激發揮重要的作用。同時，炎癥反應也會對中性粒細胞的聚集及肝細胞的修復產生影響。因此，本研究分別對兩組患者治療前后血清氧化應激和炎癥指標進行觀察。SOD和MDA是臨床上觀察氧化應激的常用指標，IL-6和CRP則是臨床常用觀察機體炎癥反應的指標。本研究發現B組治療后SOD水平顯著高于A組，而MDA、IL-6和CRP水平顯著低于A組，可見聯合用藥能夠更好地對抗結核藥物所致DILI患者的氧化應激和炎癥反應。NAC能夠降低肝內細胞線粒體三磷酸腺苷活化酶的活性，對肝細胞的能量供應予以改善，減少肝臟SOD的消耗，降低氧化反應程度，從而降低MDA水平。同時，NAC還具有抗炎、促進谷胱甘肽生成的作用，能夠刺激生長相關通路活性，促進肝細胞的再生與修復[20]。最后，在兩組患者用藥后不良反應觀察中發現A組用藥后不良反應發生率為21.9%，與B組的18.8%比，無顯著性差異，提示NAC應用于抗結核藥物所致的DILI并不會明顯增加患者的不良反應，治療DILI具有較高的安全性。

綜上所述，NAC聯合雙環醇治療抗結核藥物所致的DILI患者可改善肝功能，抑制氧化應激和炎癥反應，治療效果較好，且不會明顯增加用藥后的不良反應發生率。本研究仍存在一些不足，未對NAC聯合雙環醇治療抗結核藥物所致DILI患者進行長期療效觀察。未對肺結核患者的基本情況進行合理的配比，如合并癥、年齡、體質指數和抗結核藥物的劑量、療程進行配比，這些都可能影響對治療效果的觀察和分析。