滋腎益肝方及龍膽瀉肝湯聯合多烯磷脂酰膽堿治療急性藥物性肝損傷臨床研究

趙興華

（江蘇省淮安市楚州中醫院肝病科，江蘇 淮安 223200）

目前臨床治療藥物性肝損傷（Drug-Induced Liver Injury，DILI）以停用損肝藥、補充營養、充分休息并給予解毒保肝藥物治療等為主［1］。常用保肝藥物中多烯磷脂酰膽堿（Polyene Phosphatidyl choline，PPC）化學結構與人體內卵磷脂相同，具有促進肝組織再生的作用，但有學者指出其單獨用藥時個體療效差異較大，影響恢復效果。中醫療法的保肝、護肝效果在DILI的治療中也較好［2-3］。本研究用滋腎益肝方及龍膽瀉肝湯聯合PPC治療急性DILI療效較好，報道如下。

1 臨床資料

共79例，均為2018年1月至2019年12月我院肝病科收治的肝郁脾虛型急性DILI患者，按隨機數表法分為研究組40例與對照組（39例）。對照組男22例，女17例；年齡39～73歲，平均（49.43±4.75）歲；病程0.5～5.0個月，平均（2.35±1.24）個月；體質量指數（BMI）19～29kg/m2，平均（23.43±3.85）kg/m2；DILI分型為肝細胞型19例，膽汁淤積型11例，混合型9例；致病原因為抗結核藥16例，抗腫瘤藥11例，降脂藥6例，其它6例。研究組男23例，女17例；年齡40～75歲，平均（50.12±4.81）歲；病程0.5～6.0個月，平均（2.42±1.33）個月；體質量指數（BMI）19～28kg/m2，平均（23.40±3.79）kg/m2；DILI分型為肝細胞型18例、膽汁淤積型12例、混合型10例；致病原因為抗結核藥17例，抗腫瘤藥10例，降脂藥7例，其它6例。兩組一般資料（性別、年齡、BMI、疾病分型、病程、致病原因等）比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①符合中醫肝郁脾虛辨證標準［4］，右脅及少腹脹痛、體倦乏力、情緒焦慮或郁結、食少納呆、或大便溏薄、神疲懶言，舌尖邊稍紅，舌體稍胖或有齒痕，苔微黃，脈弦；②符合西醫《藥物性肝損傷基層診療指南（2019）》中急性DILI診斷標準［5］，經肝功能、肝臟超聲或病理檢查證實；③神志清醒，肢體挪動無礙；④同意簽署本研究知情告知書。

排除標準：①合并心、腎等臟器功能嚴重損傷或血液、內分泌疾病；②合并脂肪肝、肝癌、病毒性肝病等其它肝病；③存在嚴重意識障礙或精神病史；④對本研究任何藥物成分過敏；⑤妊娠、哺乳期婦女。

2 治療方法

兩組停用可疑損肝藥物，同時充分休息避免勞累，治療期間保證每日蛋白質、維生素、能量攝入達標，禁煙、酒、辛辣油膩或刺激性食物。給予PPC（賽諾菲制藥，H20059010，228mg/粒），初始劑量1次456mg，日3次；4天后調整劑量至1次228mg，日3次并維持至治療結束。

研究組加用滋腎益肝方及龍膽瀉肝湯。滋腎益肝方藥用山藥30g，山茱萸10g，熟地黃5g，茯苓10g，牡丹皮10g，炒五味子4.5g，白術10g；龍膽瀉肝湯藥用酒炒龍膽草6g，黃芩9g，山梔9g，當歸8g，澤瀉12g，車前子9g，柴胡10g，木通5g，甘草6g。將兩藥混合后加清水800mL，文火濃煎至300mL濾渣放涼，早晚2次分服，日1劑。

兩組均治療14天后評價療效。

3 觀察指標

中醫癥候積分：治療前后對右脅及少腹脹痛、體倦乏力、情緒焦慮或郁結、食少納呆、或大便溏薄、神疲懶言等主證進行評分，無癥狀0分，輕度1～3分，中度4～5分，重度6～7分。

肝功能指標：治療前后采集肘正中靜脈空腹血5mL，采用酶偶聯法檢測谷草轉氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、谷氨酰轉肽酶（Glutamyl transpeptidase，GGT）、丙氨酸氨基轉移酶（Alanine Aminotransferase，ALT），采用重氮鹽法檢測總膽紅素（Total Bilirubin，TBIL），試劑由青島漢唐生物科技公司生產。

血生化指標：治療前后采集肘正中靜脈空腹血3mL，采用酶促化學發光免疫分析法檢測血清透明質酸（Hyaluronic Acid，HA），采用活性比色法檢測一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS），試劑由寧波美康生物科技公司生產。

不良反應：治療期間惡心、胃部不適、腹瀉等不良反應。

用SPSS22.0版軟件分析，計量資料以（%）表示、用t檢驗，計數資料以（±s）表示、用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

4 療效標準

肝功能檢查、中醫證候積分療效評價標準［5］。治愈：證候積分降低大于等于90%且肝功能、影像學檢查顯示肝部正常。顯效：證候積分降低70%～90%且肝功能、影像學檢查顯示肝部正常。有效：證候積分降低50%～70%且肝功能、影像學檢查顯示肝部明顯好轉。無效，未達到“有效”標準。

5 治療結果

兩組臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組治療前后肝功能指標比較見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標比較 （±s）

表2 兩組治療前后肝功能指標比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例 時間 AST（U/L） ALT（U/L） TBIL（μmoL/L） GGT（U/L）研究組 40治療前96.13±10.55 84.56±11.27 38.67±8.28 123.43±13.55治療后50.46±9.34*△27.95±7.55*△15.55±3.20*△ 42.67±8.83*△對照組 39治療前95.85±10.63 84.37±10.95 38.76±8.14 122.87±13.67治療后63.53±12.16*34.46±8.13*22.63±5.21* 57.79±9.67*

兩組治療前后血生化指標比較見表3。

表3 兩組治療前后血生化指標比較 （±s）

表3 兩組治療前后血生化指標比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別 例 HA（μg/L） NO（μmol/L） NOS（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 40 93.35±12.62 57.26±10.33* 69.73±8.76 45.32±5.53* 57.37±4.68 36.34±2.58*對照組 39 93.52±12.45 69.59±12.19* 70.05±8.83 57.46±7.67* 57.61±4.76 43.57±3.19*t 0.060 4.855 0.162 8.085 0.226 11.090 P 0.952 0.000 0.872 0.000 0.822 0.000

研究組發生惡心2例，胃部不適3例，腹瀉1例，總不良反應率15.00%；對照組發生惡心1例，胃部不適2例，腹瀉2例，總不良反應率12.82%。兩組不良反應率比較差異無統計學意義（χ2=0.198，P=0.656）。

6 討 論

化學、生物性藥物的進步與發展使得諸多疾病的治療成為可能，但其中大部分藥物具有潛在肝毒性，在臨床疾病治療過程中，可由藥物本身或其代謝產物導致的肝臟損傷而伴發DILI［6］。DILI是一種臨床消化內科常見疾病，抗結核類、抗腫瘤類、降脂類藥物均可導致肝臟損傷進而引發DILI，急性發作常表現為右脅及上腹不適、胃納減退、黃疸、疲乏等癥狀，輕度停用原始藥物后癥狀可自行消退，中、重度須進行后續治療，嚴重者可危及生命。肝功能指標可評估DILI肝損傷程度，正常人體內AST表達水平較低，當機體肝細胞受損時AST表達水平會顯著升高，因此常作為臨床診斷肝損傷的主要指標。ALT主要分布于人體肝臟內，通常只少量存在于人體血清中，當人體肝細胞受損失會使ALT大量釋放進入血液，其可在一定程度上反映肝功能水平；肝臟是人體內膽紅素代謝的主要場所，當肝臟出現功能性病變時，TBIL表達水平會明顯改變［6-7］。

中醫認為，情志不遂、飲食不節、勞累過度等引起的人體經氣郁滯、肝失調達、脾失健運是導致肝郁脾虛的主要原因。本研究結果顯示，對照組治療后中醫證候積分、AST、ALT、TBIL、GGT等均較治療前明顯改善。表明PPC可改善DILI臨床癥狀及肝功能。這可能是因為PPC進入血液后會與肝細胞膜相結合，通過影響肝細胞膜結構進而恢復肝臟活力，促進肝損傷細胞再生并調節細胞間能量平衡，改善肝功能。本研究指標中，HA是機體內一種大分子多糖類物質，主要在人體肝臟進行分解，當肝細胞功能減退時其在血液中的表達水平會異常升高；NO是人體內分布較廣且具有極強反應性的自由基，其在血液中的表達水平隨肝損傷的加劇而升高。研究結果顯示，治療后研究組中醫癥候積分、肝功能指標、HA、NO、NOS改善幅度均大于對照組，表明聯用滋腎益肝方、龍膽瀉肝湯可進一步改善肝功能。方中山藥、山茱萸、熟地黃具有健脾補腎、補益肝腎之效，茯苓、牡丹皮、五味子具有健脾寧心、滋腎生津之功，龍膽草、黃芩、梔子、當歸、澤瀉則有清熱解毒、補氣和血、利水滲濕之效，木通可清心除煩、利尿通淋，甘草可瀉火解毒并調和諸藥。諸藥合用，可寧心除煩、疏肝健脾，進而緩解肝郁脾虛證。

綜上所述，滋腎益肝方、龍膽瀉肝湯聯合PPC治療急性DILI療效良好且具有較高安全性，可有效改善肝功能及臨床癥狀。