熒光顯影技術對甲狀腺癌預后的影響

郭芮妤 白海珍

【摘要】隨著吲哚菁綠（ICG）近紅外熒光成像技術在甲狀腺外科手術中得以應用，ICG在術中識別并有效保護甲狀旁腺的作用逐漸被認同。本文就ICG在甲狀腺癌手術中識別淋巴結、評估甲狀旁腺灌注功能展開作一綜述，幫助我們進一步認識ICG近紅外熒光成像技術對甲狀腺癌預后的影響。

【關鍵詞】吲哚菁綠;近紅外熒光成像;甲狀腺癌;甲狀旁腺

一、吲哚菁綠在淋巴結示蹤中的應用

完全的外科手術切除是決定預后的重要因素，殘余的轉移淋巴結是術后復發的高危因素，甲狀腺乳頭狀癌隱匿性的中央區淋巴結轉移可高達70%-80%[]， 故中央區成為了最早且最廣泛的轉移部位。因此，對于甲狀腺惡性腫瘤患者而言，淋巴結的徹底清掃可以改善其總體預后。

1.1淋巴結清掃原則的中美對比

對于分化型甲狀腺乳頭狀癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）的頸部淋巴結清掃范圍， 中美指南僅有側頸區淋巴結的清掃范圍相同， 而在其余的清掃范圍上相同點并不多[]：美國指南提出了中央區淋巴結清掃的適應證以及不做頸部淋巴結清掃的適應證， 而在中國指南中均未提出（表1）;美國多數學者認為應當預防性行中央區淋巴結清掃術甚至建議術前懷疑有淋巴結轉移者均行側頸區的淋巴結清掃術;而在國內，預防性中央區淋巴結清掃存在爭議，部分學者[]并不主張行預防性頸部淋巴結清掃術， 但是認為術中必須打開頸部血管鞘探查;有研究發現[]69%預防性中央區淋巴結清掃后提示有癌轉移，故有必要預防性中央區淋巴清掃，否則將有三分之一的病人有癌轉移風險，面臨二次手術，但不推薦預防性清掃側頸區淋巴結。因此，術中有效識別轉移淋巴結對是否進行淋巴結清掃起到最大輔助作用。

1.2 吲哚菁綠在淋巴結識別中的作用

利用ICG特異性淋巴趨向性，可在術中進行區域淋巴結顯影，行前哨淋巴結活檢術（sentinel lymphnodebiopsy，SLNB），明確是否發生頸部淋巴結轉移。目前ICG示蹤前哨淋巴結主要應用于乳腺癌手術中，且在乳腺癌前哨淋巴結活檢中已經有對比研究證明ICG熒光劑與納米碳示蹤劑具有相似性能[]。但熒光示蹤法應用于甲狀腺癌的SLNB的研究在國內外報道很少。柳禎等人[]最早在2013年用25只兔子進行動物實驗，把ICG和亞甲藍分別注入兔甲狀腺中，觀察其示蹤淋巴結的情況，研究結果表明，和亞甲藍染料法相比，ICG熒光示蹤法的檢出率和準確性更高，為后續臨床研究開展提供了動物實驗依據。金昌國等人[]用這兩種方法對30只兔的甲狀腺前哨淋巴結進行對比研究也得出同樣的結論，發現兩種方法的檢出率分別為91.7%和70.5%，準確率分別為92.7%和70.8%。在隨后即展開了一系列ICG與納米碳的臨床對照研究，2019年張星等人在一項70例經乳暈路入腔鏡手術研究中，ICG組與納米碳組的術后中央區淋巴結獲取數目存在顯著差異（P=0.02），ICG與納米碳的中央區淋巴結獲取數分別為4.6+1.0、3.8+1.2;相反的是，2020年尚興國等人在103例甲狀腺微小乳頭狀癌的根治術中對比ICG及納米碳兩種示蹤劑發現，納米碳組在獲取淋巴結數目、<0.5cm淋巴結獲取數目及淋巴結轉移數目均高于ICG組，而在直徑>0.5cm的淋巴結獲取數目中，二者無統計學差異。熒光示蹤法能有效提高甲狀腺癌SLNB的檢出范圍，明確頸部淋巴結的轉移情況，對于臨床上甲狀腺癌的分期、手術具體方案的選擇及預后評估意義重大，但仍需臨床上多中心、大樣本的數據支持，同時有待更多的關于納米碳與ICG的臨床對照研究。

二、吲哚菁綠在評估甲狀旁腺功能中的應用

ICG除了對PG及轉移淋巴結有識別作用以外，還可以在術前、術中實時顯示組織、器官的血流灌注情況，進而評估PG功能及術后低鈣血癥風險。尼薩爾-扎迪的團隊在2016年首次嘗試分析了ICG在全甲狀腺切除術中識別和評估PG的活力，團隊將0表示為PG未攝取熒光，1表示為<30%攝取量，2表示為30-70%攝取量，3表示為>70%熒光攝取量;該研究發現在術后PTH小于9pg/ml的患者中，至少有2個PG的顯影分級為1;同樣的，當評分為1的PG數目少于2個時，PTH濃度至少是19.5pg/ml。因此得出結論，即術后低鈣血癥水平與術中ICG攝取熒光度有關，ICG可能是評估術后PG功能低下風險的有效手段，除此之外，該研究還發現術后第一天血清鈣水平與PG的一個或多個灌注無明顯差異。同樣的，在洪元宇等人的研究中也證實了這一點，雖然ICG組的意外PG切除率比對照組的低，但對照組減少的多個PG的情況并沒有增加其術后暫時性及永久性PG減退率，其分別為P=0.842及P=0.657，并無統計學差異。以上表明通過ICG評估至少有一個灌注良好的PG就可以排除術后發生低鈣血癥的風險。隨后Jordi Vidal Fortuny等人[]研究也發現熒光強度反映了聚焦區域的血液灌注，即PG熒光灌注與術后PG功能存在相關性，其中0為黑色，代表PG沒有血管化;1為灰色或異質，2為白色，代表PG血管形成良好。這有效說明了ICG是目前估計術中PG血管供應的唯一可用方法。但也有研究得出結論，ICG雖有效預測PG血管形成，但無法評估術后24小時血鈣和PTH水平。綜上所述，ICG熒光攝取與PG活力之間的關聯性仍需要大量數據支持才能得出肯定結論，而關于PG攝取熒光強度也需要進一步量化。

三、吲哚菁綠熒光劑在甲狀腺外科中應用的缺陷

ICG熒光成像技術雖然在甲狀腺外科手術中有一定的優勢，但它未廣泛應用于臨床，最根本的原因是由于它缺乏標準化。這包括ICG的最佳給藥濃度、給藥頻率、顯影時間及其熒光強度均無統一量化標準。最早在2014年的一項狗甲狀腺研究實驗中[]得出了可視化狗PG的最佳ICG濃度為18.75ug/kg，隨后在眾多學者研究后得出可視化人PG的最佳ICG濃度是2.5mg/ml。國內Zha等人[]最早開展并報道了ICG熒光示蹤法在甲狀腺癌術中SLN活檢的臨床研究，9例甲狀腺癌患者為實驗組，9例良性患者為對照組，在實驗組又根據ICG注射濃度不同隨機均分甲乙丙3組，結果表明ICG濃度為2.5mg/ml的乙組前哨淋巴結檢測的靈敏度高達91.3%，而甲丙組靈敏度也達到83.3%和81.82%。另外一個關于ICG未廣泛應用于臨床的原因就是甲狀旁腺自身熒光（Autofluorescence，AF）影響檢測PG的能力，有一項研究表明[]，甲狀腺自發熒光與吲哚菁綠熒光（indocyaninegreen fluorescence，ICGF）的PG檢出率分別為98%和95%，此外，AF比ICGF更頻繁地發現甲狀旁腺的位置。我們認為吲哚菁綠在識別異位甲狀旁腺和全甲切術后的甲狀旁腺中意義重大，而在單純甲狀旁腺切除中的識別能力弱。

四、結語

這篇綜述整理了ICG在甲狀腺手術中對轉移淋巴結的示蹤和PG功能的評估的臨床應用，也分析了當下ICG血管造影的不成熟及其面臨的挑戰。隨著國內外各項臨床研究的不斷開展，其在術中識別PG的靈敏度和準確度將進一步提高，有望在術中量化判斷PG的血供情況，徹底改善PG保護的現狀，指導甲狀腺和PG手術的高效進行;同時ICG介導的 SLNB技術在甲狀腺癌術中將不斷成熟并普及，在不久的將來可能重新制定甲狀腺癌的手術方式和標準。

參考文獻

Creach KM， Gillanders WE， Siegel BA， et al.Management of cervical nodal metastasis detected on 131I scintigraphy after initial surgery of well-differentiated thyroid carcinoma[J].Surgery， 2010， 148 （6） ：1198-1204.

趙蓓，周軍. 分化型甲狀腺癌手術治療的中美指南比較及手術原則[J]. 廣西醫學，2018，40（01）：86-88.

黃耿文， 楊連粵.甲狀腺癌的再次手術治療[J].中國實用外科雜志， 2004， 24 （10） ：589-590.

邵堂雷， 周偉， 詹維偉， 等.甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結清掃術后復發臨床研究[J].中國實用外科雜志， 2015， 35 （1） ：114-116.

鄒偉偉，白玉，王希龍，程凱，孫洪光，武孟孟，李高峰，楊振林. 吲哚菁綠與納米碳在乳腺癌前哨淋巴結活檢中的對比研究[J]. 中國普通外科雜志，2016，25（11）：1627-1632.

柳楨，王家東，周秦毅，周爭. 熒光實時示蹤探測兔甲狀腺引流淋巴結的實驗研究[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2013，（01）：61-65.

金昌國，胡浩，魏小軍，艾向南，易文，歐陽才國.熒光示蹤法與染料法探測兔甲狀腺前哨淋巴結有效性研究[J].安徽醫藥，2018，22（05）：907-909.

Zhang Xing，Li Jia-Gen，Zhang Song-Ze，Chen Gun. Comparison of indocyanine green and carbon nanoparticles in endoscopic techniques for central lymph nodes dissection in patients with papillary thyroid cancer.[J]. Surgical endoscopy，2020，：.

尚興國，張雪棉，岳秀杰，孫晉發，徐凱. 納米炭與吲哚箐綠熒光兩種示蹤法對甲狀腺微小乳頭狀癌術中淋巴結清掃和甲狀旁腺保護作用研究[J]. 標記免疫分析與臨床，2020，27（03）：423-427+431.

Nisar Zaidi MD，Emre Bucak MD，Pinar Yazici MD，Sarah Soundararajan MD，Alexis Okoh MD，Hakan Yigitbas MD，Cem Dural MD，Eren Berber MD， FACS. The feasibility of indocyanine green fluorescence imaging for identifying and assessing the perfusion of parathyroid glands during total thyroidectomy[J]. Journal of Surgical Oncology，2016，113（7）：.

Hyeong Won Yu，Joon Woo Chung，Jin Wook Yi，Ra-Yeong Song，Joon-Hyop Lee，Hyungju Kwon，Su-jin Kim，Young Jun Chai，June Young Choi，Kyu Eun Lee. Intraoperative localization of the parathyroid glands with indocyanine green and Firefly（R） technology during BABA robotic thyroidectomy[J]. Surgical Endoscopy，2017，31（7）：.

Jordi Vidal Fortuny，Wolfram Karenovics，Frederic Triponez，Samira M. Sadowski. Intra-Operative Indocyanine Green Angiography of the Parathyroid Gland[J]. World Journal of Surgery，2016，40（10）：.

Yong Joon Suh，June Young Choi，Young Jun Chai，Hyungju Kwon，Jung-Woo Woo，Su-jin Kim，Kyu Hyung Kim，Kyu Eun Lee，Yong Taik Lim，Yeo-Kyu Youn. Indocyanine green as a near-infrared fluorescent agent for identifying parathyroid glands during thyroid surgery in dogs[J]. Surgical Endoscopy，2015，29（9）：.

Zha XY， Fei ZW， Gao M， et al.Clinical value of phthalocyanine green fluorescent tracer labeling in sentinel lymph node biopsy of thyroid cancer[J].Progress in Modern Chinese General Surgery， 2018， 21 （03） ：195-197， 201.

Comparison of indocyanine green fluorescence and parathyroid autofluorescence imaging in the identification of parathyroid glands during thyroidectomy[J]. Gland Surgery，2017，6（6）：.

通訊作者：白海珍，E-mail： baihaizhen@ 163.com