腦出血損傷機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路

趙靜

【摘要】自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）指非創(chuàng)傷性腦內(nèi)血管破裂，導(dǎo)致血液在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)聚集。ICH約占所有卒中亞型的10%～15%，其30 d死亡率高達(dá)35%～52%，成為目前主要的公共健康問題。腦出血發(fā)生后早期血腫對(duì)于腦實(shí)質(zhì)的壓迫造成的機(jī)械性損傷，隨即紅細(xì)胞裂解物毒性、炎癥、氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)等引起第二階段的損傷.本文就引起腦損傷的主要分子機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路做一綜述。

【關(guān)鍵詞】腦出血;損傷機(jī)制;信號(hào)通路

1、紅細(xì)胞裂解物毒性及其主要清除途徑

（1）紅細(xì)胞裂解產(chǎn)物中的血紅蛋白、血色素、鐵，直接引起神經(jīng)毒性，導(dǎo)致組織損傷，加重腦水腫。腦出血后，紅細(xì)胞裂解釋放血紅蛋白，它能被巨噬細(xì)胞吞噬，代謝成三價(jià)鐵，引起致命性的活性氧形成、脂質(zhì)過氧化。過多的三價(jià)鐵從巨噬細(xì)胞中釋放出來，通過神經(jīng)元表面的Tf受體積聚于神經(jīng)元內(nèi)，與H2O2產(chǎn)生相互作用，形成高毒性的羥基自由基，這些羥基自由基會(huì)攻擊DNA、蛋白質(zhì)以及脂質(zhì)膜，因此影響細(xì)胞的功能。

（2）細(xì)胞外HP-HB-CD163：CD163表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞的跨膜糖蛋白，它介導(dǎo)吞噬細(xì)胞外的結(jié)合珠蛋白– 血 紅 蛋 白 （Hp-Hb）復(fù)合物，Hp是血漿中最初與血紅蛋白結(jié)合，減輕血紅蛋白負(fù)面影響的蛋白。HP的受體是CD163，體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明，過多的血紅蛋白能上調(diào)結(jié)合珠蛋白及CD163的表達(dá)。

（3）細(xì)胞內(nèi)Hx–Haem–LRP1：腦出血后隨著紅細(xì)胞溶解，結(jié)合珠蛋白被消耗，血紅蛋白分布于組織中，暴露于氧化的條件，血紅素從三價(jià)的血紅蛋白中釋放出來，游離的血紅素可以通過增強(qiáng)過氧化反應(yīng)、激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)而加重組織損傷。LRP1被認(rèn)為是能清除腦出血原位的血紅素的，通過將血紅素結(jié)合蛋白-血紅素復(fù)合物與LRP1結(jié)合， 復(fù)合物被內(nèi)吞入細(xì)胞中，進(jìn)入細(xì)胞后，復(fù)合物被溶酶體分解，血紅素被血紅素加氧酶降解為膽綠素， 一氧化碳和鐵。

2、炎癥

血腫形成后，腦內(nèi)固有的小膠質(zhì)細(xì)胞及外周的巨噬細(xì)胞動(dòng)員到血腫區(qū)域，釋放介質(zhì)，招募其他免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是主要的血腫清除細(xì)胞，最近的研究表明加強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的吞噬能加速血腫清除，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù).但小膠質(zhì)細(xì)胞激活也是引起炎癥的主要原因，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞會(huì)表達(dá)一些促炎因子，引發(fā)炎癥瀑布，最終導(dǎo)致血腦屏障破壞、腦水腫、細(xì)胞死亡等病理改變。小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞被激活后，可轉(zhuǎn)化為兩種表型即M1和M2表型。M1表達(dá)大量TLR4和HO-1來清除血腫，但是它們同時(shí)產(chǎn)生促炎因子如IL-1， IL-6， IL-12， IL-23， TNF-alpha，而加重腦損傷。M2通過分泌IL-10， CD36， TGF-beta而清除細(xì)胞碎片、減輕炎癥，改善神經(jīng)功能恢復(fù)。因此，抑制M1表型及促進(jìn)M2表型轉(zhuǎn)化對(duì)于神經(jīng)功能恢復(fù)是有益的。

通過手術(shù)清除血腫是挽救后顱窩出血患者生命的辦法，但是對(duì)于改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后效果不明確，因此認(rèn)識(shí)腦損傷的分子機(jī)制，采用微觀的方法，選擇針對(duì)性治療的藥物對(duì)于治療腦出血、改善其預(yù)后顯得尤為重要。

[1]van Asch CJ， Luitse MJ， Rinkel GJ， van der Tweel I， Algra A， Klijn CJ. Incidence， case fatality， and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time， according to age， sex， and ethnic origin： a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2010 Feb;9（2）：167-76. doi： 10.1016/S1474-4422（09）70340-0. Epub 2010 Jan 5. PMID： 20056489.

[2]Shao Z， Tu S， Shao A. Pathophysiological Mechanisms and Potential Therapeutic Targets in Intracerebral Hemorrhage. Front Pharmacol. 2019 Sep 19;10：1079. doi： 10.3389/fphar.2019.01079. PMID： 31607923; PMCID： PMC6761372.

[3]Wan J， Ren H， Wang J. Iron toxicity， lipid peroxidation and ferroptosis after intracerebral haemorrhage. Stroke Vasc Neurol. 2019 Jan 13;4（2）：93-95. doi： 10.1136/svn-2018-000205. PMID： 31338218; PMCID： PMC6613877.

[4]Wang G， Wang L， Sun XG， Tang J. Haematoma scavenging in intracerebral haemorrhage： from mechanisms to the clinic. J Cell Mol Med. 2018 Feb;22（2）：768-777. doi： 10.1111/jcmm.13441. Epub 2017 Dec 26. PMID： 29278306; PMCID： PMC5783832.

[5]李曈，王改青，段淑娜.腦出血后腦損傷機(jī)制及內(nèi)源性血腫清除機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2018，5（49）：179-180+182.

[6]宋蘇蒙，王麗琨，伍國(guó)鋒.小膠質(zhì)細(xì)胞極化M1/M2表型在腦出血后繼發(fā)性損傷中的作用[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2021，38（02）：165-168.