腦出血損傷機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路

趙靜

【摘要】自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）指非創(chuàng)傷性腦內(nèi)血管破裂，導(dǎo)致血液在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)聚集。ICH約占所有卒中亞型的10%～15%，其30 d死亡率高達(dá)35%～52%，成為目前主要的公共健康問(wèn)題。腦出血發(fā)生后早期血腫對(duì)于腦實(shí)質(zhì)的壓迫造成的機(jī)械性損傷，隨即紅細(xì)胞裂解物毒性、炎癥、氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)等引起第二階段的損傷.本文就引起腦損傷的主要分子機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路做一綜述。

【關(guān)鍵詞】腦出血;損傷機(jī)制;信號(hào)通路

1、紅細(xì)胞裂解物毒性及其主要清除途徑

（1）紅細(xì)胞裂解產(chǎn)物中的血紅蛋白、血色素、鐵，直接引起神經(jīng)毒性，導(dǎo)致組織損傷，加重腦水腫。腦出血后，紅細(xì)胞裂解釋放血紅蛋白，它能被巨噬細(xì)胞吞噬，代謝成三價(jià)鐵，引起致命性的活性氧形成、脂質(zhì)過(guò)氧化。過(guò)多的三價(jià)鐵從巨噬細(xì)胞中釋放出來(lái)，通過(guò)神經(jīng)元表面的Tf受體積聚于神經(jīng)元內(nèi)，與H2O2產(chǎn)生相互作用，形成高毒性的羥基自由基，這些羥基自由基會(huì)攻擊DNA、蛋白質(zhì)以及脂質(zhì)膜，因此影響細(xì)胞的功能。

（2）細(xì)胞外HP-HB-CD163：CD163表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞的跨膜糖蛋白，它介導(dǎo)吞噬細(xì)胞外的結(jié)合珠蛋白– 血 紅 蛋 白 （Hp-Hb）復(fù)合物，Hp是血漿中最初與血紅蛋白結(jié)合，減輕血紅蛋白負(fù)面影響的蛋白。HP的受體是CD163，體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明，過(guò)多的血紅蛋白能上調(diào)結(jié)合珠蛋白及CD163的表達(dá)。

（3）細(xì)胞內(nèi)Hx–Haem–LRP1：腦出血后隨著紅細(xì)胞溶解，結(jié)合珠蛋白被消耗，血紅蛋白分布于組織中，暴露于氧化的條件，血紅素從三價(jià)的血紅蛋白中釋放出來(lái)，游離的血紅素可以通過(guò)增強(qiáng)過(guò)氧化反應(yīng)、激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)而加重組織損傷。LRP1被認(rèn)為是能清除腦出血原位的血紅素的，通過(guò)將血紅素結(jié)合蛋白-血紅素復(fù)合物與LRP1結(jié)合， 復(fù)合物被內(nèi)吞入細(xì)胞中，進(jìn)入細(xì)胞后，復(fù)合物被溶酶體分解，血紅素被血紅素加氧酶降解為膽綠素， 一氧化碳和鐵。

2、炎癥

血腫形成后，腦內(nèi)固有的小膠質(zhì)細(xì)胞及外周的巨噬細(xì)胞動(dòng)員到血腫區(qū)域，釋放介質(zhì)，招募其他免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是主要的血腫清除細(xì)胞，最近的研究表明加強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的吞噬能加速血腫清除，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù).但小膠質(zhì)細(xì)胞激活也是引起炎癥的主要原因，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞會(huì)表達(dá)一些促炎因子，引發(fā)炎癥瀑布，最終導(dǎo)致血腦屏障破壞、腦水腫、細(xì)胞死亡等病理改變。小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞被激活后，可轉(zhuǎn)化為兩種表型即M1和M2表型。M1表達(dá)大量TLR4和HO-1來(lái)清除血腫，但是它們同時(shí)產(chǎn)生促炎因子如IL-1， IL-6， IL-12， IL-23， TNF-alpha，而加重腦損傷。M2通過(guò)分泌IL-10， CD36， TGF-beta而清除細(xì)胞碎片、減輕炎癥，改善神經(jīng)功能恢復(fù)。因此，抑制M1表型及促進(jìn)M2表型轉(zhuǎn)化對(duì)于神經(jīng)功能恢復(fù)是有益的。

通過(guò)手術(shù)清除血腫是挽救后顱窩出血患者生命的辦法，但是對(duì)于改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后效果不明確，因此認(rèn)識(shí)腦損傷的分子機(jī)制，采用微觀的方法，選擇針對(duì)性治療的藥物對(duì)于治療腦出血、改善其預(yù)后顯得尤為重要。

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