微小RNA調節(jié)VEGFA在消化道腫瘤的研究進展

馬永祥

【摘要】miRNA是小的非編碼RNA，涉及各種基因的轉錄后調節(jié)，其失調可導致腫瘤發(fā)生。它們可能通過調節(jié)參與細胞過程的不同基因來發(fā)揮癌基因或抑癌基因的作用。miRNA調控的基因之一是VEGFA，它負責血管生成，該過程在腫瘤發(fā)展中起重要作用，因為它負責腫瘤生長所需營養(yǎng)的運輸。本文對消化道腫瘤中miRNA調節(jié)VEGFA的作用方面作一綜述。

【關鍵詞】miRNA;VEGFA;消化道腫瘤

1. 介紹

近年來研究發(fā)現，miRNA與消化道惡性腫瘤有密切聯系， 在消化道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和惡性腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移等過程中發(fā)揮重要作用。由于miRNA在消化道惡性腫瘤細胞中的表達與正常組織細胞中有很大差異，miRNA逐漸成為腫瘤研究的新熱點。隨著研究的深入，miRNA在消化道惡性腫瘤中的相關機制逐漸清晰。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類內生的、長度約為20-24個核苷酸的小RNA，其在細胞內具有多種重要的調節(jié)作用。早在1993年，RC Lee等首次在線蟲體內發(fā)現了這種非編碼的RNA，從此拉開了miRNA的序幕。最近二十多年來， 這類基因的廣泛性和多樣性逐漸被揭示出來， 目前已鑒定出近萬種miRNA， 廣泛分布于動植物和病毒中， 在不同物種間高度保守。人類miRNA也有近千種， 調控大約1/3的基因表達， 參與細胞增殖、分化、凋亡、代謝、炎癥、免疫應答等多種生物學過程。多項研究表明，miRNA在各種癌癥中過度表達，并參與腫瘤增殖、分化、侵襲和轉移。MiRNA通過與其靶mRNA的3'非翻譯區(qū)（UTR）結合來調節(jié)基因表達，導致后者的轉錄抑制或降解。它們可能通過調節(jié)參與細胞過程（如增殖、凋亡、轉移、細胞信號傳導、代謝和血管生成）的不同基因來發(fā)揮致癌基因或抑癌基因的作用。

血管生成或從現有血管中生長新血管對腫瘤生長和發(fā)育所需的營養(yǎng)供應至關重要。血管生成在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用;因此，它被認為是癌癥治療的重要目標。幾項研究表明血管生成受血管內皮生長因子（VEGF）的調節(jié)，VEGF在調節(jié)內皮細胞功能如增殖、侵襲和遷移中起著非常重要的作用。血管內皮生長因子主要負責血管生成，也可能促進細胞增殖。它是二聚體糖蛋白家族的一部分，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E，它們由各種類型的細胞（包括癌細胞）分泌。該基因在各種生物過程中發(fā)揮著重要作用，包括傷口愈合和女性生殖周期，強調了其調控表達的必要性。多項研究表明，VEGFA在各種癌癥中的表達增加。它可以激活信號通路，從而導致癌細胞的增殖、分化、遷移和侵襲。

2. 食管癌

食管癌是最常見的消化道腫瘤之一，全球發(fā)病率為3.2%，病死率為5.3%[10]，我國食管癌的發(fā)病率達7.97%，居各類惡性腫瘤的第6位，病死率居第4位[11]。盡管手術技術和術前化療的進步提高了生存率，但大多數患者由于診斷較晚而無法進行手術切除。轉移性擴散、復發(fā)以及對化療和放療的抵抗導致食管癌預后不良。

在體外和體內進行的研究表明，增加miR-126表達導致VEGFA的直接抑制和食管癌中細胞增殖和腫瘤生長的減少。結果表明VEGFA是miR-126的直接靶標，該miRNA的過表達能夠通過作用于食管癌細胞系中的VEGFA通路來抑制腫瘤生長[7]。miR-1224-5p通過靶向TNS4抑制體外細胞增殖、集落形成、遷移和侵襲以及體內腫瘤生長，隨后促進EGFR的自噬降解，抑制下游EFNA1/Epha2和VEGFA信號通路。

3. 胃癌

全球范圍內胃癌發(fā)病率為第5位，病死率為第3位。在我國，胃癌發(fā)病率位于第2位，病死率位于第3位，并呈逐年上升趨勢。胃癌形成和發(fā)生受多種因素共同影響，飲食習慣、環(huán)境因素、Hp感染等相互作用慢性發(fā)展。70%的胃癌患者在被診斷時已經是局部晚期或發(fā)生轉移，這使得手術切除變得困難。盡管胃癌的治療取得了進展，但包括化療和放療在內的常規(guī)胃癌療法對延長生存期的影響是有限的。

miR-126可以通過3'UTR中的結合位點與VEGF-A相互作用，恢復miR-126在胃癌細胞系中的表達不僅可以在體外降低VEGF-A的表達，而且可以通過減少體內微血管的形成來抑制腫瘤的生長。miR-126在胃癌血管生成中起重要作用，異位表達miR-126可顯著抑制VEGF-A的表達，從而抑制胃癌細胞的增殖和生長。HGF誘導腫瘤血管生成的機制，通過激活VEGF的表達，HGF不僅直接誘導內皮細胞的增殖和遷移，而且觸發(fā)腫瘤細胞的血管生成轉換。Si等研究發(fā)現VEGF在體內外過表達miR-26a/b或抑制miR-26a/b時的表達與HGF的表達趨勢相同。總之，miR-26a/b作為靶向HGF-VEGF信號通路的上游基因，促進胃癌的增殖、遷移和血管生成。這兩種miRNA的過表達導致直接抑制VEGFA表達，減少細胞增殖和血管生成過程，從而抑制小鼠的腫瘤生長。胃癌中的另一項研究分析了miR-874對VEGFA基因的影響，并證明該miRNA的過表達抑制STAT3基因表達，導致VEGFA表達受到抑制，并在體外和體內減少腫瘤生長和血管生成。結果表明miR-874過表達可能通過作用于胃癌中的JAK/STAT通路來抑制VEGFA通路、血管生成和腫瘤生長。

4. 結直腸癌

結直腸癌全球發(fā)病率居消化道腫瘤首位。我國結直腸癌的全國發(fā)病率位居第3位，病死率位居第5位，多數患者發(fā)現時已屬于中晚期]。

結直腸癌通路的相關蛋白受miRNA調控，因而miRNA對結直腸癌細胞的增殖、侵襲作用明顯。通過編碼促/抑血管生成因子相關miRNA，可達到促/抑血管生成的作用。miR-590-5p在小鼠體內的過度表達抑制了血管生成、腫瘤生長和肺轉移。核因子90（NF90）是血管內皮生長因子（VEGF）mRNA穩(wěn)定性和蛋白質合成的正調控因子，是miR-590-5p的直接靶點。NF90的過表達恢復了VEGFA的表達，恢復了miR-590-5p引起的腫瘤血管生成的丟失。研究發(fā)現miR-590-5p是一種抗腫瘤miR，通過一種涉及NF90/VEGFA信號軸的新機制抑制結直腸癌血管生成和轉移，突出了miR-590-5p作為人類結直腸癌治療靶點的潛力。Hong等研究發(fā)現miR-520a是VEGFA的直接靶點，而ATAD2可以通過增加miR-520a的表達來抑制VEGFA的分泌，從而減少結直腸癌中的血管生成。Chen等研究發(fā)現miR-150-5p在體內外對大腸癌細胞的增殖、遷移、侵襲和血管生成均有抑制作用，轉染VEGFA表達質粒可逆轉其抑制作用，結果表明MiR-150-5p在結直腸癌中充當腫瘤抑制因子，其中它通過直接抑制VEGF-A來滅活Akt/mTOR信號傳導。

由于多數消化道腫瘤的患者在確診時已是晚期，且總體預后較差，因此消化道腫瘤在所有癌癥類型中死亡率較高。臨床實踐表明，針對miRNA的檢測與靶向治療對于消化道腫瘤的早期診斷和治療非常重要。本文綜述了miRNA調節(jié)VEGFA的作用與常見的消化道腫瘤的關系，可作為治療消化道腫瘤的潛在治療靶點。總之，miRNA被廣泛用作許多癌癥的生物標志物。各種研究表明，miRNA可以通過激活或抑制信號通路直接或間接作用于VEGFA基因的表達，研發(fā)腫瘤特異性的診斷技術和治療藥物， 擬為未來腫瘤的防治打開一扇新的大門。

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