經肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療中晚期肝癌合并肝破裂出血的有效性及安全性

祖亮，宋晶晶，鄭麗云，陳為謙，楊棟云，葉衛川，趙中偉，涂建飛，紀建松

（溫州醫科大學附屬第五醫院，浙江 麗水 323000，1.浙江省影像診斷與介入微創研究重點實驗室，2.介入診療中心，3.超聲科）

原發性肝癌（primary liver cancer）是常見的消化系統惡性腫瘤，在惡性腫瘤中發病率位居第6，病死率位居第3，并呈逐年上升趨勢[1]。肝破裂出血是中晚期肝癌的并發癥之一，在亞洲地區肝破裂出血的發病率為2.3%～26%，病死率高達25～75%，嚴重影響患者的預后[2]。雖然肝動脈化療栓塞（TACE）是治療中晚期肝癌的有效方案之一，但針對合并肝破裂出血的肝癌患者，TACE治療效果仍不理想[3-4]。索拉非尼（sorafenib）作為晚期肝癌的一線治療藥物，2008年有研究顯示，sorafenib單藥治療能夠使肝癌患者的中位生存時間延長至10.7個月[5]；隨后也有研究表明，sorafenib對合并肝癌破裂的患者也有較好的治療效果[6]。因此，TACE聯合sorafenib治療方案有望改善肝癌合并肝破裂出血患者的療效，但當前相關研究仍相對缺乏。本研究通過回顧性分析接受TACE聯合sorafenib，以及單一接受TACE治療的中晚期肝癌合并肝破裂出血患者的病例資料，評估兩種治療方式的安全性及有效性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究回顧性收集2008 年1 月至2019 年12 月溫州醫科大學附屬第五醫院收治的中晚期肝癌合并肝破裂出血患者資料，根據納入和排除標準篩選后，共69例納入本研究。其中男65例，女4例；年齡37～79歲，平均（58.5±10.9）歲；肝腫瘤直徑3.1～16.0 cm，平均（6.8±2.9）cm。69例患者中，Child-Pugh A級37例，B級32例；BCLC B期38例，C期31例。

納入標準：（1）臨床或者病理診斷為原發性肝癌；（2）合并肝破裂出血；（3）巴塞羅那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）為B或C期；（4）Child-Pugh分級為A或B級。排除標準：（1）血流動力學不穩定的患者；（2）轉移性肝癌患者；（3）合并嚴重心、肺、腎功能不全者；（4）全身多處廣泛轉移的患者。

所有患者均自愿選擇治療方案，簽署知情同意書。本研究根據治療方式，將納入的患者分為兩組：接受單一TACE治療的患者為對照組（37例）；TACE聯合sorafenib治療的患者為聯合組（32例）。兩組患者的一般資料見表1，兩組在年齡、性別、腫瘤最大徑、腫瘤數、乙肝病史、肝硬化、門靜脈癌栓形成、Child-Pugh分級、BCLC分期，以及AFP、谷丙轉氨酶水平的差異方面，均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對照組予單純TACE治療。采用Seldinger法穿刺股動脈，將導管置入肝總動脈，經造影明確病灶大小、位置、數目、出血部位后，用微導管超選擇至肝癌主要供血動脈及出血動脈，行動脈灌注化療，并緩慢注入碘油（碘化油10～20 mL）和化療藥物混合液，必要時輔以明膠海綿顆粒或栓塞微球等栓塞材料完全阻斷腫瘤血供，主要供血動脈充分栓塞后，予再次動脈造影，評估栓塞情況。

聯合組在TACE治療后1個月內開始口服sorafenib（商品名多吉美，德國拜耳制藥公司），初始劑量為400 mg、bid，共800 mg/d。若患者耐受，以初始劑量維持至疾病進展時停藥；當出現嚴重的不良反應或患者無法耐受時，sorafenib的劑量降低為200 mg、bid，共400 mg/d；或者停藥2 周待癥狀緩解后，以200 mg、bid維持直至腫瘤進展。降低藥物劑量后，仍無法耐受的患者，停用sorafenib。

1.3 隨訪及評價指標

所有患者接受TACE治療后2個月內進行第1次復查，病情穩定后每隔1～3個月定期復查肝臟MRI或CT；1年后，每隔半年復查1次。根據實體瘤的療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）評估治療效果[7]。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達疾病進展（progressive disease，PD）；PD為靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。疾病控制率（disease control rate）為CR+PR+SD/本組總例數。

隨訪過程中，記錄患者是否再次出血、腫瘤無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存時間（overall survival，OS），并分析兩組患者治療后6個月、1年、2年的累積無進展生存率和1、2、3年累積生存率。本研究定義PFS為TACE治療起始至疾病進展（出現新發病灶、局部復發或者門靜脈癌栓范圍擴大），或任何原因死亡的時間；OS為首次TACE治療起始至死亡的時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗分析；計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗和Fisher確切概率檢驗。Kaplan-Meier法評估兩組患者中位無進展生存時間和中位總生存時間，Z檢驗比較兩組疾病控制率、不同時間點累積生存率和累積無進展生存率差異。P＜0.05表示具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者疾病控制率、再出血發生率以及并發癥發生率的比較

聯合組患者術后疾病控制率為75.0%（24/32，其中CR 1例、PR 9例、SD 14例），明顯高于對照組的56.8%（31/37，其中CR 10例，PR 7例，SD 14例），差異具有統計學意義（Z=-2.3，P=0.02）。

兩組患者再出血發生率以及腹痛、發熱、嚴重肝功能損害等并發癥發生率不存在統計學差異（均P＞0.05）。聯合組經sorafenib治療后有8例患者出現皮膚改變，而對照組無皮膚改變（P=0.01）。具體見表2。

表2 兩組患者的疾病控制率和再出血、并發癥發生率的比較[例（%）]

2.2 兩組患者生存時間比較

聯合組和對照組的腫瘤無進展生存時間（PFS）分別為12 個月和6 個月，差異具有統計學意義（χ2=3.8，P=0.04）。聯合組6個月、1年、2年的累積無進展生存率均高于對照組[6 個月：（74.6%±7.9%）vs（54.5%±8.6%），Z=3.3，P＜0.001；1年：（51.3%± 9.0%）vs（46.1%±2.5%），Z=10.4，P＜0.001；2年：（25.6%±8.2%）vs（14.3%±7.6%），Z=3.6，P＜0.001]，差異均具有統計學意義。

聯合組和對照組的總生存時間（OS）分別為23個月和9 個月，差異具有統計學意義（χ2=4.6，P= 0.03）。聯合組6 個月、1 年、2 年的累積生存率均高于對照組[6 個月：（76.1%±7.8%）vs（44.6%± 9.5%），Z=9.7，P＜0.001；1 年：（56.6%±9.0%）vs（35.2%±9.5%），Z=6.6，P＜0.001；2年：（38.5%± 9.9%）vs（23.2%±9.4%），Z=4.4，P＜0.001]，差異均具有統計學意義。具體見圖1。

圖1 對照組和聯合組患者累積無進展生存曲線（A）和累積生存曲線（B）

3 討論

隨著TACE技術的不斷進展，TACE在肝癌合并肝破裂出血疾病治療中的地位越來越突出。TACE不僅能通過阻斷出血動脈的血供，“餓死”腫瘤細胞；該方法還能通過化療藥物的毒性，“殺傷”腫瘤細胞。研究表明，針對這類合并有肝破裂出血的中晚期肝癌患者，提倡采用以TACE為基礎的介入綜合治療，單一的TACE治療難以獲得理想的效果[8]。索拉非尼（sorafenib）是第一個被美國食品藥品監督管理局批準用于晚期肝癌治療的分子靶向藥物，該藥通過抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1、B-Raf，血管內皮生長因子受體1、2 和3，以及血小板衍生生長因子受體β的受體酪氨酸激酶活性，既能抑制腫瘤細胞的增殖、存活，又能阻礙腫瘤血管的生成[5]。臨床上，盡管TACE 2[9]、SPACE[10]等大型隊列研究表明，與單一TACE治療相比，接受TACE聯合sorafenib治療的中晚期肝癌患者無明顯臨床獲益；然而，最新GIDEON[11]的數據顯示，TACE聯合sorafenib治療不可切除的中晚期肝癌，患者的總生存期達到25.2個月，顯著高于接受單一TACE治療的患者（13.5個月），這項研究進一步擴大了sorafenib使用范圍。在本研究中，肝癌合并肝破裂出血的患者接受TACE與sorafenib聯合方案治療后可明顯獲益，且患者的疾病控制率、腫瘤無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）均高于接受單一TACE治療的患者，這與Zheng等[6]報道的研究結果相符。

本研究還發現，接受TACE聯合sorafenib治療方案的肝癌合并肝破裂出血患者，其出血再發生率明顯降低，分析原因，可能在于TACE將供血動脈堵塞，起到即刻止血的目的[12]。同時，sorafenib作為抗血管生成藥物，用于晚期肝癌患者治療后，肝癌血供明顯減少，同時肝臟動脈血管明顯縮小。因此，TACE聯合sorafenib治療方案具有協同降低肝癌合并肝破裂出血患者的再出血風險。

在不良反應方面，TACE治療主要并發栓塞后綜合征，包括腹痛、發熱、肝功能損害等，sorafenib治療的并發癥以皮疹、脫皮為主。對于不可手術切除的中晚期肝癌患者，接受TACE聯合sorafenib治療方案后，并無協同增加并發癥的發生率。本研究中，TACE聯合sorafenib的治療方案并沒有增加治療并發癥，證明是一種安全的治療手段。

本研究仍存在一些不足：（1）這是一項單中心、回顧性的研究；（2）研究樣本量較小，將血流動力學不穩定、明顯肝外轉移以及急性嚴重肝破裂出血的患者排除在外，存在入組偏倚；（3）研究的主要終點事件為腫瘤的反應性和腫瘤無進展生存時間，而腫瘤進展后不同的治療方式對生存時間的影響未排除。因此，TACE與sorafenib聯合治療對患者總生存時間的影響仍有待進一步驗證。

綜上所述，TACE聯合sorafenib治療中晚期肝癌合并肝破裂出血是一種有效、安全的治療方案，值得臨床上推廣應用。