龜甲膠聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊治療肝腎虧虛型膝骨性關(guān)節(jié)炎臨床觀察

常 茹，陳美麗，何文智，戴 舒，劉華彤

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬長(zhǎng)沙市中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410002)

膝骨性關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis，KOA)，臨床上主要表現(xiàn)為疼痛、僵硬及活動(dòng)受限，后期還會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，并且常常伴有發(fā)熱等全身反應(yīng)，是一類(lèi)常見(jiàn)的膝關(guān)節(jié)退行性疾病[1-3]。近年來(lái)，隨著人口老齡化加劇，發(fā)病率逐年上升，該病可引起膝關(guān)節(jié)畸形、功能障礙，甚至致殘而喪失勞動(dòng)力，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，已經(jīng)成為全球性公共健康問(wèn)題[4]。目前對(duì)于該病的治療，主要采用非甾體抗炎藥、玻璃酸鈉腔內(nèi)注射和激素等藥物治療手段，但療效并不理想[5-6]。中醫(yī)藥治療膝骨性關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗(yàn)豐富[7]，膝骨性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“骨痹”“痹病”范疇，中醫(yī)辨證論治將膝骨性關(guān)節(jié)炎分為氣滯血瘀、寒濕痹阻、肝腎虧虛、氣血虛弱等型，其中以肝腎虧虛型最為常見(jiàn)，腎精虧虛乃KOA發(fā)病的根本原因[8]。“龜甲咸平，腎經(jīng)藥也”，龜甲膠有滋陰補(bǔ)腎健骨之功，可滋補(bǔ)肝腎、通絡(luò)止痛[9]，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)龜甲膠可減緩骨關(guān)節(jié)炎病損進(jìn)展[10]。本研究以肝腎虧虛型KOA患者為研究對(duì)象，觀察龜甲膠聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月-2020年5月長(zhǎng)沙市中醫(yī)醫(yī)院肝腎虧虛型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者60例，隨機(jī)分為兩組，每組30例。對(duì)照組中，男性13例，女性17例；年齡44～71歲，平均年齡(58.17±7.38)歲，病程0.5～3.3年，平均病程(2.37±0.77)年。觀察組中，男性14例，女性16例；年齡46～73歲，平均年齡(60.30±6.80)歲；病程0.3～3.5年，平均病程(2.40±0.75)年。對(duì)兩組患者的一般資料進(jìn)行比較，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得所有患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)2018年修訂的 《骨關(guān)節(jié)炎診療指南》制訂：①近30天內(nèi)大多數(shù)時(shí)間膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線片(站立或負(fù)重位)顯示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下有骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)邊緣有骨贅形成；③年齡≥50歲；④晨僵≤30 min；⑤有骨摩擦音(感)；符合①+②條或①+④+⑤條或①+③+④+⑤條，即可診斷[11]。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“中藥新藥治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床指導(dǎo)原則”相關(guān)內(nèi)容制訂[12]：①關(guān)節(jié)疼痛，腫脹肥厚感，痿弱少力為主癥；②骨節(jié)肥大，活動(dòng)受限，舌質(zhì)偏紅，或舌胖質(zhì)淡，苔薄或薄膩，脈滑或弦細(xì)為次癥。必須同時(shí)具備上述2項(xiàng)主癥及2項(xiàng)次癥或以上，才可診斷為肝腎虧虛型KOA。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合臨床KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡35～75 歲；③均已簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①晚期膝骨性關(guān)節(jié)炎患者；②近1個(gè)月治療過(guò)膝骨關(guān)節(jié)炎；③合并有其他風(fēng)濕免疫性疾病，如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等；④合并嚴(yán)重的心、腦、肝、肺、腎等疾病；⑤對(duì)藥物有過(guò)敏反應(yīng)；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦有精神類(lèi)疾病者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

①中途退出本研究；②由于病情加重或嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)法繼續(xù)參與本研究。

1.6 治療方法

對(duì)照組：塞來(lái)昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)J20120063)，200 mg/次，1次/d。觀察組：在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加服龜甲膠(長(zhǎng)沙市中醫(yī)醫(yī)院中藥房制備)，10 g/次，2次/d。兩組療程均為4周。

1.7 觀察指標(biāo)

①觀察2組治療前后WOMAC 量表評(píng)分，WOMAC量表包括疼痛、僵硬、功能3大項(xiàng)，總共包含24項(xiàng)問(wèn)題，每一項(xiàng)提問(wèn)記0～4分；評(píng)分越高，代表KOA的癥狀就越嚴(yán)重；②觀察2組患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平；③觀察不良反應(yīng)：主要有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]，結(jié)合膝關(guān)節(jié)WOMAC評(píng)分，采用尼莫地平法，療效指數(shù)=[(治療前-治療后)/治療前]×100%。療效指數(shù)≥80%為痊愈；50%≤療效指數(shù)<80%為顯效；25%≤療效指數(shù)<50%為有效；療效指數(shù)<25%為無(wú)效。其中總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者綜合療效比較

觀察組的總有效率為93.33%，對(duì)照組為73.33%，兩組比較，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，對(duì)照組為16.67%，兩組比較，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者綜合療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者WOMAC量表評(píng)分比較

治療前，兩組WOMAC量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組WOMAC量表評(píng)分均降低，觀察組量表評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者WOMAC量表評(píng)分比較 分)

2.3 兩組患者血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組血清IL-6和 TNF-α含量水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6和TNF-α含量均降低，觀察組血清IL-6和 TNF-α含量均降低，且觀察組血清IL-6和TNF-α含量低于對(duì)照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者炎癥因子水平比較

3 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎是影響中老年患者的慢性疾病之一[13]，全世界范圍內(nèi)已成為第四大致殘性疾病[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于KOA的治療，主要以減輕疼痛癥狀、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度、減少關(guān)節(jié)畸形發(fā)生等治療方法為主，其中抗炎治療是重要的治療手段。根據(jù)診療指南[11]，非甾體類(lèi)抗炎藥是治療KOA的首選方案，塞來(lái)昔布屬非甾體類(lèi)抗炎藥，能特異性抑制環(huán)氧合酶-2，減少炎性前列腺素產(chǎn)生，有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用[14-16]，可明顯減輕關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，改善膝關(guān)節(jié)的功能[17]。雖然塞來(lái)昔布具有良好的療效，但不良反應(yīng)較多，臨床使用常受到限制。

膝骨性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“膝痹”“痛痹”范疇，辨證分型為肝腎不足、脾腎兩虛、濕注骨節(jié)、痰瘀交阻型[12]，其中以肝腎虧虛型最為常見(jiàn)，由于膝痹的根本病因?yàn)椤澳I虛”[18]，中醫(yī)治療KOA以滋補(bǔ)肝腎、舒筋通絡(luò)止痛為原則，腎主骨，骨的生長(zhǎng)發(fā)育與堅(jiān)實(shí)程度均與腎密切相關(guān)，因此治療膝痹常從腎著手。

龜甲乃補(bǔ)腎健骨良藥，治療骨病已有悠久的歷史。《千金翼方》云：“龜甲，主治不可久立”，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“龜甲，主除濕痹身重，四肢關(guān)節(jié)不可動(dòng)搖”，《醫(yī)學(xué)入門(mén)》云：“龜甲……四肢重弱，小兒囟不合”，龜甲有補(bǔ)腎之功，主治人不可久站，以及四肢痹痛重弱，行動(dòng)不便；龜甲膠為血肉有情之品，補(bǔ)人之虛耗，可治療虛勞虧損所致的腰膝疼痛，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，龜甲膠調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞(MKK)的表達(dá)，可修復(fù)受損軟骨，抑制骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療總有效率明顯高于單一治療，表明龜甲膠聯(lián)合塞來(lái)昔布的聯(lián)合治療可提升臨床療效；治療后兩組患者WOMAC評(píng)分對(duì)照組高于觀察組，提示龜甲膠聯(lián)合塞來(lái)昔布可明顯緩解患者關(guān)節(jié)疼痛及改善其功能，但其作用機(jī)制尚不明確[20]。有研究表明，炎癥因子與膝骨性關(guān)節(jié)炎有著密切聯(lián)系[21，IL-6能減少關(guān)節(jié)軟骨糖蛋白的合成，使成纖維細(xì)胞與基質(zhì)小分子降解加快，加重關(guān)節(jié)軟骨的破壞[22]。TNF-α是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的致炎因子，對(duì)膠原的產(chǎn)生及蛋白多糖的合成有抑制作用，可促進(jìn)前列腺素釋放，使軟骨細(xì)胞發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，對(duì)關(guān)節(jié)細(xì)胞造成炎癥損傷，加速軟骨細(xì)胞凋亡[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組治療后IL-6和TNF-α水平高于觀察組，表明龜甲膠聯(lián)合塞來(lái)昔布治療可降低炎癥因子IL-6 和TNF-α的水平，改善炎癥反應(yīng)。

綜上所述，龜甲膠聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊治療肝腎虧虛型KOA患者，能夠提高臨床治療效果，減輕血清炎性反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)疼痛，提高患者生活質(zhì)量。龜甲膠治療膝骨性關(guān)節(jié)炎有一定的應(yīng)用價(jià)值，可作為臨床治療的參考。由于本次研究樣本量較小，且病例選擇渠道單一，故后續(xù)還需要進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究以證實(shí)其療效。