普羅布考對(duì)早期糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激及轉(zhuǎn)化生長因子-β1 的影響

張玉靜，劉 倩

（邢臺(tái)市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 邢臺(tái) 054001）

隨著人們生活水平的提高，糖尿病發(fā)病率不斷攀升，糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）已成為終末期腎衰竭的主要原因。目前DKD 的治療主要是針對(duì)其已知的危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，如控制血糖、血壓和調(diào)脂以及不良飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改善，往往作用限。糖尿病腎病進(jìn)展機(jī)制及干預(yù)靶點(diǎn)的研究是近年來研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。長期高糖環(huán)境可通過多元醇途徑、糖基化蛋白產(chǎn)物途徑等多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生代謝紊亂，引起腎組織氧化應(yīng)激水平增高，從而致體內(nèi)活性氧（ROS）過量蓄積，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）活化。TGF-β1表達(dá)增加，可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）主要成分Ⅳ型膠原合成增加，ECM 過度積聚于腎小球基底膜、系膜基質(zhì)和腎小管間質(zhì)區(qū)域，加劇糖尿病腎損傷[1]。TGF-β1是目前發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)腎臟炎癥、纖維化的重要因子之一[2]。氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化相互促進(jìn)導(dǎo)致DKD 的發(fā)生發(fā)展[3]。氧化應(yīng)激反應(yīng)作為始動(dòng)及推動(dòng)因素在糖尿病及其腎臟并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中起著不可小覷的作用，改善氧化應(yīng)激或可延緩腎病進(jìn)展。近年研究顯示[4]，普羅布考除了調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用外，還具有強(qiáng)大的抗氧化活性。普羅布考可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善腎臟足細(xì)胞損傷[5]。本文主要觀察普羅布考對(duì)早期糖尿病腎病患者氧化指標(biāo)及TGF-β1的影響，探討其在糖尿病腎病中的作用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年11 月-2019 年12 月邢臺(tái)市人民醫(yī)院確診的早期DKD 患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和觀察組，每組30例。對(duì)照組男性13例，女性17例；年齡47～66歲，平均年齡（52.91±9.88）歲；糖尿病病程6～13 年，平均病程（10.12±2.79）年；腎病病程3～11 個(gè)月，平均病程（8.83±1.79）個(gè)月。觀察組男性15例，女性15例；年齡48～66歲，平均年齡（54.06±8.79）歲；糖尿病病程7～13 年，平均病程（9.91±3.14）年；腎病病程5～12 個(gè)月，平均病程（9.01±1.95）個(gè)月。兩組性別、年齡、糖尿病病程及腎病病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2型糖尿病防治指南》[6]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》[7]中DKD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及國際通行的Mogensen 糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18～70歲；③糖化血紅蛋白≤7.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝腦系統(tǒng)疾病、其他腎臟病變、感染、發(fā)熱、急性糖尿病并發(fā)癥；②使用腎毒性藥物及中毒等可能引起腎損傷及蛋白尿的情況；③妊娠及哺乳期女性患者；④近半年有重大手術(shù)及創(chuàng)傷史者。

1.3 方法 對(duì)照組給予常規(guī)控制血糖、ACEI 類控壓、他汀類調(diào)脂治療，飲食控制[優(yōu)質(zhì)蛋白0.8 g/（kg·d），鈉鹽攝入＜6 g/d]、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予普羅布考（承德頸復(fù)康藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H10960161，規(guī)格：0.25 g×24 片）0.5 g 口服，2 次/d，連續(xù)治療12 周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后腎臟指標(biāo)[尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、血清胱抑素C（Cys C）]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]、血脂[膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）]、TGF-β1水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。所有受試者均晨起空腹采靜脈血，室溫靜置30 min，3000 r/min 離心10 min，取上清。硫代巴比妥酸法和黃嘌呤氧化酶法分別檢測MDA 和SOD，TGF-β1采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，Cys C、Scr、TC、TG 采用HITACHI7600 自動(dòng)生化分析儀檢測，留取尿液采用免疫散射比濁法檢測UAER。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療后，兩組血清MDA 均降低，SOD 均升高，且觀察組血清MDA 低于對(duì)照組，SOD 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.2 兩組腎臟指標(biāo)比較 治療后，兩組患者UAER、血Cys C 均降低，且觀察組UAER、血Cys C 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組Scr 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組腎臟指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組腎臟指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＞0.05

2.3 兩組TGF-β1及血脂比較 治療后，兩組血TGFβ1、TC、TG 均降低，且觀察組血TGF-β1、TC、TG 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組TGF-β1 及血脂水平比較（±s）

表3 兩組TGF-β1 及血脂水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見的微血管病變之一，我國2型糖尿病罹患糖尿病腎病率在10%～40%，其中有1%～6%的糖尿病腎病進(jìn)展為終末期腎病[8]。早期腎損傷往往隱匿，不易察覺，若得以及時(shí)發(fā)現(xiàn)及積極干預(yù)，病變尚可逆。一旦臨床出現(xiàn)大量蛋白尿及血肌酐升高，病變已處于不可逆期。Cys C 可作為反映腎小球?yàn)V過率的靈敏標(biāo)志物，當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時(shí)，血中Cys C 濃度即可出現(xiàn)升高，并隨著病情進(jìn)展而逐漸增高，其可比血肌酐可以更早期敏感的反映腎臟受損情況。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，除遺傳易感因素外，與代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、血管活性物質(zhì)等一系列因素有關(guān)[9]。多種機(jī)制可通過誘導(dǎo)線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生大量的活性氧，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。近年研究認(rèn)為[10]，氧化應(yīng)激在包括糖尿病腎病在內(nèi)的各種血管并發(fā)癥中起到了重要的作用。大量的活性氧可進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥、纖維化和內(nèi)皮功能障礙加速DKD 的進(jìn)展[11，12]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組UAER、Cys C、MDA、TGF-β1、TC 及TG 較治療前下降，SOD 升高。MDA 是一種脂質(zhì)過氧化物所形成的降解產(chǎn)物，其能夠反映機(jī)體脂質(zhì)過氧化情況。SOD 是機(jī)體重要的氧自由基清除酶，能夠有效保護(hù)細(xì)胞，減少自由基的損傷[13]。當(dāng)SOD 水平降低時(shí)表明機(jī)體抗氧化能力下降[14]。因此，兩組治療后MDA 下降而SOD 升高提示氧化反應(yīng)損傷的改善。腎纖維化是包括DKD 在內(nèi)的多種慢性腎病中重要的病理過程，在多種促纖維化途徑中，活性氧均起到關(guān)鍵的作用。活性氧可以刺激多種生長因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，如TGF-β1、結(jié)締組織生長因子和血管內(nèi)皮生長因子等。TGF-β1是腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子。在DKD 早期，TGF-β1水平及TGF-β1mRNA 表達(dá)即明顯升高，血糖水平與TGF-β1水平存在著明顯的正相關(guān)性[15]。隨著血糖控制及氧化應(yīng)激反應(yīng)的減輕，TGF-β1水平下降，臨床尿蛋白減少、CysC 及血脂水平下降，腎功能得到一定改善。然而隨著時(shí)間推移仍有大量糖尿病患者腎病逐漸進(jìn)展，最終發(fā)展為終末期腎病。因此，不斷尋找更有效的治療方案顯得尤為重要及迫切。

普羅布考最初作為降血脂藥廣泛應(yīng)用于臨床，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)普羅布考還具有強(qiáng)大的抗氧化作用。基于糖尿病腎病氧化應(yīng)激損傷機(jī)制及普羅布考抗氧化作用這一理論基礎(chǔ)，本研究在常規(guī)針對(duì)糖尿病危險(xiǎn)因素干預(yù)治療下，予以觀察組聯(lián)合普羅布考治療。結(jié)果顯示，觀察組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)改善效果更好，其血清SOD 上升，MDA 下降，進(jìn)一步證明了普羅布考可以有效提高機(jī)體抗氧化酶活性，降低脂質(zhì)過氧化水平，從而起到很好的組織和細(xì)胞保護(hù)作用[16]。任廣偉等[17]研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考一方面可以直接清除細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜上的氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生；另一方面可以通過提高內(nèi)源性抗氧化劑的儲(chǔ)備或激活細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶系，發(fā)揮清除脂質(zhì)過氧化物的作用。本研究主要從臨床角度觀察到隨著氧化應(yīng)激狀態(tài)的改善，觀察組患者UAER、血CysC 及TGF-β1水平較對(duì)照組更低。

綜上所述，普羅布考可以改善早期糖尿病腎病患者機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低MDA，提高SOD 抗氧化酶活性，降低TGF-β1水平，減輕腎損傷，延緩糖尿病腎病慢性化進(jìn)程。