安羅替尼聯合GP化療方案治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察及血清腫瘤標志物水平的影響

田亞莉，李麗榮，黃貴娥

(韶關市第一人民醫院呼吸與危重癥學科，廣東 韶關 512000)

肺癌是臨床上最為常見且危害性最大的惡性腫瘤疾病，在肺癌的眾多分型中，以非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)最為多見，約占80%，與小細胞癌相比其癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移相對較晚，早期無明顯癥狀，確診時多處于中晚期階段[1-2]。此時，患者多數已經喪失了外科根治切除術的治療時間，通過相應的化療藥物治療是目前對于中晚期NSCLC治療的主要方法。目前，經過多年治療積累了豐富的經驗，對于NSCLC的化療治療形成了多種化療方案應用于臨床，常用的化療方案是GP、TP、DP、PP等，其中GP化療方案是中國臨床腫瘤學會(CSCO)推薦的用于NSCLC化療的一線治療方案，是由吉西他濱、順鉑組成的雙藥聯合治療方案[3-4]。但長期應用后對患者的病灶癌細胞的控制力下降，并有著較強的不良反應。近些年隨著研究的不斷深入，對于NSCLC發病機制的探討也有了新的進展，有報道顯示酪氨酸激酶信號通路與癌癥腫瘤細胞的增殖、分化、轉移等過程有關，干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以影響腫瘤細胞的生長，進而發揮治療作用[5]。安羅替尼是一種新型多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，對調控腫瘤細胞生長的多種激酶和細胞因子有抑制作用，目前已陸續有相關報道顯示安羅替尼在各型癌癥腫瘤中良好的治療作用[6]。為此，在本研究中以晚期NSCLC患者為研究對象，在常規GP化療方案基礎上增加安羅替尼輔助治療，系統觀察評估對患者的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：納入標準：① 患者經CT、MRI、組織病理學檢查確診為NSCLC，符合NSCLC相關診斷標準；② 均為晚期NSCLC患者，TNM分期為Ⅲ期～Ⅳ期；③ 患者對本研究安羅替尼、吉西他濱、順鉑等治療藥物無禁忌證；④ 患者精神狀態、認知功能正常，能夠配合治療過程的進行；⑤ 患者或其家屬簽署知情同意書，研究方案符合《赫爾辛基醫學宣言》中倫理學要求。排除標準：① 嚴重肝腎功能衰竭患者；② 治療期間接受其他藥物治療的患者；③ 基礎資料、臨床資料缺失或不完善的患者；④ 并發自身免疫性疾病、炎性反應性疾病患者。脫落剔除標準：① 中途自愿退出本研究的患者；② 未嚴格按本研究治療方案進行治療的患者；③ 患者檢查結果缺失或不完善，不能進行療效、治療效果判斷的患者；④ 隨訪期間失訪的患者。病例選擇與分組：選取2017年1月～2019年12月期間我院進行治療的晚期NSCLC患者72例為研究對象，隨機分為觀察組、對照組，各36例。一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法：對照組給予GP化療方案治療，具體給藥方案為：患者于第1天、第8天給予注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業集團有限公司，規格：200 mg/瓶，國藥準字H20030104)加入到100 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，給藥劑量為1 000 mg/m2，持續時間30 min；在第1～3天給予注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，規格：20 mg/瓶，國藥準字H20073653) 加入到500 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注40 mg/m2，給藥劑量為40 mg/m2，持續時間超過4 h。以21 d為1個治療周期，連續治療4個周期。觀察組在此基礎上聯合安羅替尼治療，患者口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格：12 mg/粒)，服用劑量為12 mg/次，1次/d，早餐前口服。連續服藥2周，停藥1周，即以3周(21 d)為1個療程，連續治療4個周期。兩組患者在治療期間均給予營養支持、止吐、護胃、保肝、補充水電解質等基礎治療手段。

1.3觀察指標：于化療治療結束后評估對比兩組患者的近期療效，計算對比兩組患者客觀緩解率(Objective remission rate,ORR)和疾病控制率(Disease control rate,DCR)。于治療開始前和化療結束后采集患者的空腹靜脈血約3 ml，以采用Eppendorf 5425型低溫高速離心機(瑞士艾本德公司)進行離心，5 000 rpm/min，離心15 min后分離得到血清樣本，采用放射免疫分析法檢測患者血清腫瘤標志物包括角蛋白19片段抗原21-1(Protein 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、糖分解烯醇酶(Glycolytic enolase,NSE)、人非小細胞肺癌抗原(lung cancer antigen,LTA)水平，并進行組間對比。對兩組患者進行門診隨訪觀察，統計對比兩組患者的無進展生存期(Progression-free survival,PFS)、總體生存期(Overall survival,OS)。對兩組患者治療期間不良反應發生率進行統計對比。

1.4療效判斷標準：參照《實體瘤療效評價標準》制定[7]：①完全緩解(Complete remission,CR)：經CT探查顯示患者病灶完全消失，維持時間至少超過1個月；② 部分緩解(Partial remission,PR)：經CT掃描復查顯示患者的病灶縮小體積達50%，且持續時間至少超過1個月；③ 穩定(Stable disease,SD)：患者檢查后發現病灶縮小不超過50%，增大不超過25%，且無新的癌癥病灶的出現，此狀態持續超過1個月；④ 進展(Progress disease,PD)：患者病灶無減小，且病灶增大體積超過25%，或者患者有新的病灶出現。ORR=(CR患者數+PR患者數)/每組患者數×100%；DCR=(CR患者數+PR患者數+SD患者數)/每組患者數×100%。

2 結果

2.1兩組近期療效對比：治療后觀察組患者ORR、DCR分別為58.33%(21/36)、72.22%(26/36)，高于對照組患者分別為33.33%(12/36)、47.22%(17/36)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效對比[例(%)]

2.2兩組患者腫瘤標志物對比：治療后觀察組患者的CYFRA21-1、NSE、LTA水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物對比

2.3兩組患者PFS、OS比較：治療后觀察組PFS、OS水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者PFS、OS比較個月)

2.4兩組不良反應發生率對比：觀察組、對照組不良反應發生率分別為25.00%(9/36)、13.89%(5/36)，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生率對比[例(%)]

3 討論

對于NSCLC常用的化療方案為GP，即通過抗癌藥物吉西他濱、順鉑的組合給藥達到抑制殺滅癌細胞的作用。其中吉西他濱為一種破壞癌細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，在結構上屬于去氧胞苷的水溶性類似物，是核糖核苷酸還原酶的抑制性替代物，這種酶在DNA 合成和修復過程中發生重要作用，對所需要的脫氧核苷酸生成是至關重要的，這是吉西他濱殺滅癌細胞的主要作用機制[8]。順鉑為金屬鉑的絡合物，其抗癌細胞的作用靶點為 DNA，作用于 DNA 鏈間及鏈內交鏈，形成順鉑-DNA復合物，干擾癌細胞DNA 復制，或與癌細胞核蛋白及胞漿蛋白結合，從而發揮抗癌作用。臨床上常與其他化療藥物合用以增強化療效果。但臨床應用顯示，單純的GP化療方案在NSCLC的治療中，常會導致患者出現嚴重的不良反應，包括白細胞減少、骨髓抑制、免疫功能下降等，由此可能導致患者化療過程的中斷，影響治療效果和預后[9]。且長時間多次應用GP化療方案治療后，對于NSCLC腫瘤細胞控制作用減弱。因此，在患者GP化療方案治療期間應給予輔助干預治療以進一步提高患者治療效果。

安羅替尼是由我國自主研發的一種新型多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，是一種新型的靶向抗腫瘤藥物，并逐步應用于臨床獲得良好的作用效果[10]。在本研究中，觀察組增加安羅替尼輔助治療，患者的ORR、DCR均得到顯著的提升。表明安羅替尼對于晚期NSCLC有顯著的治療效果。這是因為安羅替尼作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對血管形成相關的激酶和信號通路途徑有良好的抑制作用，能有效抑制血管內皮細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維生長因子受體、干細胞生長因子受體等激酶的活性，進而發揮良好的抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[11-12]。CYFRA21-1、NSE、LTA等均為NSCLC患者體內代表性的腫瘤標志物，在本研究中觀察組經過治療后的CYFRA21-1、NSE、LTA水平均低于對照組，進一步表明安羅替尼對于NSCLC患者具有進一步抑制腫瘤病灶的生長作用，對癌細胞的殺滅作用更好。在隨訪觀察中，觀察組PFS、OS均高于對照組，表明安羅替尼的應用能夠進一步改善患者的預后效果，延長患者的生存周期，充分體現了安羅替尼對于晚期NSCLC患者生存期的延長作用[13]。在用藥安全性方面，觀察組增加安羅替尼治療，患者的不良反應未有顯著增加，兩組患者的不良反應發生率均處于較低的水平，表明安羅替尼對于NSCLC良好的治療安全性。

綜上所述，安羅替尼聯合GP化療方案治療晚期NSCLC的近期療效顯著，降低CYFRA21-1、NSE、LTA等腫瘤標志物水平，延長患者的PFS、OS等生存周期指標，治療安全性良好。安羅替尼的輔助應用可為晚期NSCLC患者的化療治療提供新的參考。