放射性125I粒子植入聯合化療治療局部晚期非小細胞肺癌臨床療效分析

羅 東，柯有力，楊小威

(武漢市第一醫院普胸外科，湖北 武漢 430022)

肺癌是常見的惡性腫瘤，約80%的肺癌患者確診已為晚期，其中80%為非小細胞肺癌(NSCLC)[1]。肺癌一直是全球研究的重點，手術治療NSCLC是有效的治療方法，但患者確診時適合手術治療的只有20%左右。化療是治療晚期NSCLC的主要方法，美國臨床腫瘤學會推薦以鉑類為主的聯合化療為治療NSCLC的標準方案。近年來， 隨著125I粒子在臨床上的應用，放射性125I粒子植入用于治療惡性腫瘤引起了廣泛重視。CT 引導下植入放射性125I 粒子近距離放射治療惡性腫瘤具有高度精確、高度適形的優點[2]。本研究探討放射性125I粒子植入聯合化療治療局部晚期非小細胞肺癌的近期臨床療效及不良反應等情況，觀察其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇本院2016年2月～2019年1月經病理證實明確診斷為非小細胞肺癌患者82例，84個病灶，有2例患者分別有2個病灶。納入標準：①所有患者診斷均符合2017第八版的肺癌TNM分期標準[3]；②KPS評分>60分；③有可測量的實體瘤病灶；④均經病理證實為非小細胞肺癌；⑤預計生存期≥6個月；⑥無手術和化療禁忌證。排除心、腎、肝功能嚴重障礙及糖尿病或惡病質者；對多種藥物過敏者；妊娠期或哺乳期婦女。按照隨機數字表法隨機分為觀察組41例和對照組41例。觀察組男29例，女12例；年齡42～75歲，平均(59.8±9.7)歲；臨床分期：Ⅲa期31例，Ⅲb期10例；類型：中心型15例，周圍型26例；腫瘤直徑3.2～8.4 cm，平均(6.6±1.4)cm；KPS評分(72.3±9.3)分。對照組男27例，女14例；年齡40～72歲，平均(61.3±7.8)歲；臨床分期：Ⅲa期30例，Ⅲb期11例；類型：中心型12例，周圍型29例；腫瘤直徑3.5～8.3 cm，平均(6.8±1.3)cm；KPS評分(73.4±7.8)分。兩組患者在年齡、性別、臨床分期等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有臨床可比性。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

1.2治療方法：觀察組125I粒子(上海欣科醫療有限公司)植入治療聯合化療，對照組采用單純化療。觀察組患者于治療前一周行CT增強掃描，根據圖像掃描來評價病灶的大小、位置、形狀，利用TPS系統(珠海和佳醫療設備股份有限公司)根據輸入的CT圖像，在系統中勾畫腫瘤輪廓。根據TPS設計方案確定導針的具體位置、放心和粒子數量。術前常規消毒、鋪巾，1%利多卡因局部麻醉下，在CT的引導下將植入針(美國MED-TEC公司粒子植入針、天津金希統生物技術有限公司植入槍)預置于腫瘤最深處邊緣，邊退針邊將125I粒子植入腫瘤組織內，退至最外側邊緣后再次調整植入針角度，根據CT掃描確定針位再行粒子植入，逐層布源。重復上述操作，直到腫瘤組織全部植入。植入粒子的數目依據腫瘤大小不同而不盡相同，為14～89顆。中心型肺癌患者，需要注意植入距離需要與心臟、主支氣管及大血管保持>1 cm，有效避免誤傷結構，而且可最大限度地保護這些結構免受輻射影響。植入完成后，采用CT再次掃描腫瘤部位，如粒子間距過大，則進行補種。術后需要應用TPS計劃系統進行驗證。化療在粒子植入后3 d開始進行，化療方案請腫瘤科、放療科和影像科會診確定，符合患者最大獲益的原則。DDP 30 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；鹽酸吉西他濱1250 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天。每21天為1個周期，共治療4個周期。對照組化療方案與觀察組相同。

1.3觀察指標：①術后2個月、3個月行胸部CT復查，確定病灶消失和是否有氣胸、放射性肺炎、粒子脫落等并發癥情況；②治療前后KPS評分，由 3位高年資臨床醫師分別進行評分，取其中位值；③每個月復查血常規、肝腎功能檢查、心電圖；④骨髓抑制、肝腎功能、胃腸道反應參照WHO抗癌藥物常見不良反應分級標準[4]。

1.4隨訪：所有患者治療后采用電話隨訪和每隔1個月復查CT形式進行跟蹤隨訪，全部病例隨訪時間為至少1年，末次隨訪時間2020年10月18日，隨訪率為100%。

1.5生活質量評價：①采用KPS評分標準進行評價。治療后3個月與治療前比較，KPS增加≥20分為顯著改善；KPS提高≥10分為有效；KPS降低10分為惡化；增高或減少不足10分為穩定。治療1周期評估一次。②體重評定標準[5]：體重減少>1 kg為惡化；體重增加或減少≤1 kg為穩定；體重增加>1 kg，并且維持4周以上為好轉。

1.6療效標準：近期療效評價根據植入后第6個月進行CT復查結果判定。實體瘤療效評價標準(RECIST)[6]分為四級，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)÷總例數×100%，臨床控制率=(完全緩解例數+部分緩解例數+穩定例數)÷總例數×100%。

1.7統計學處理：數據使用SPSS 20軟件進行處理，計數資料采用χ2檢驗，生存期從治療開始至死亡或末次隨診時間計算，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組近期臨床療效比較：觀察組總有效率為63.41%、臨床控制率為85.37%，均高于對照組的43.90%、63.41%，兩組差異具有統計學意義(χ2=4.09，P<0.05)。見表1。

表1 兩組腫瘤客觀療效比較[例(%)]

2.2兩組治療后生活質量比較：觀察組KPS提高和體重增加情況優于對照組，觀察組KPS總有效率為75.61%、體重評分好轉46.34%；對照組KPS總有效率為51.22%、體重評分好轉31.71%，兩組在KPS評分比較，差異具有統計學意義(χ2=4.25，P<0.05)。見表2。

表2 兩組體重變化、KPS評分變化比較[例(%)]

2.3粒子植入并發癥發生情況：觀察組行粒子植入術后有13例痰中帶血，給予常規止血后1～3 d癥狀消失，疼痛21例，穿刺引起疼痛經過2～3 d的非甾體鎮痛藥治療不再疼痛，7例出現氣胸，有1例氣胸行胸腔引流處理，其余經過保守治療后好轉。2個月隨訪未出現粒子移位，2例發生放射性肺炎。

2.4兩組不良反應發生情況比較：兩組惡心嘔吐、發熱、谷丙轉氨酶升高、骨髓抑制發生率方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

2.5隨訪情況比較：所有患者均獲得完整隨訪，隨訪時間12～36個月。觀察組的1年生存率為75.61%(31/41)、2年生存率為51.22%(21/41)，明顯高于對照組的1年生存率51.22%(21/41)、2年生存率26.83%(11/41)，差異有統計學意義(χ2=4.25、4.15，P<0.05)。

3 討論

局部晚期NSCLC占NSCLC的40%左右，其有效的治療方案是同步放療、化療[6-7]，但是傳統的外放射存在諸多的副作用和并發癥，難以耐受和對局部組織的損傷，導致患者依從性差，給臨床治療帶來困難。因此，本研究對粒子植入與化療聯合治療局部晚期NSCLC的臨床應用情況進行了探討分析。125I粒子植入是一種微創治療方法，具有更準確的定位、且劑量小、能夠持續的照射，給腫瘤以最大劑量的殺傷，從而提高生存率。主要通過以下方式發揮治療作用[7]，放射粒子通過光電效應或電子對效應等方式與物質發生作用，帶電粒子使物質的化學結構和功能發生改變，改變了細胞的內環境，同時機體的蛋白質、核酸等具有生命功能的物質被破壞。腫瘤細胞在不同的增殖分期其細胞核內DNA對γ射線的敏感度有明顯差異，在腫瘤細胞的DNA合成后期和有絲分裂期，腫瘤細胞核內的DNA對γ射線的敏感性最高，持續照射使細胞失去繁殖能力[8]。另外，電離輻射直接作用于水，使水分子產生H+、H2O2、OH-等性質不穩定的自由基，自由基通過化學反應、脂質過氧化作用、損傷DNA等方式使生物大分子理化性質發生改變，導致細胞損傷，發生毒性反應[9]。通過上述的直接作用和間接作用從而使腫瘤細胞凋亡。同時化療藥物作用于靶區，能阻礙損傷細胞的修復過程，全身的化療能清除微小病灶，降低遠處轉移發生幾率[10]，從而提高生存率。GP方案是治療晚期NSCLC標準的化療方案，以鉑類為基礎的化療方案能提高患者1年生存率和生存期。本組研究結果提示，125I粒子植入聯合化療的有效率、腫瘤局部控制率、1年和2年生存率均明顯高于單純化療，具有統計學意義。本研究與杜學明等研究的臨床控制率[11]相符，說明125I粒子植入聯合化療能夠獲得較高的局部控制率，能有效縮小瘤體，提高短期生存率。

腫瘤的治療不但要注重提高腫瘤的治愈率，還要考慮改善患者的生活質量。因此，在評價治療手段的優劣，要考慮療效和副作用。125I粒子植入照射能夠提供持續的低劑量照射，且正常的組織損傷較少，由于準確定位殺傷腫瘤細胞的作用未降低，有效提高了治療增益系數，減少了不良反應和并發癥發生[12]。125I粒子有效治療半徑為1.7 cm[13]，隨著距離延長，γ射線的能量逐漸衰減，在瘤體外1～2 cm時，γ射線的能量衰減至20%～25%，所以周圍組織損傷小，可在短時間內修復，且治療不會使外周血白細胞降低。本組研究結果提示，兩組不良反應發生率比較不具有統計學意義，說明放射性125I粒子植入聯合化療治療非小細胞肺癌不增加其不良反應發生率。本組出現13例痰中帶血、7例氣胸、21例疼痛。少于30%氣胸一般不予處理，痰中帶血經采用止血劑治療，均在1周吸收。疼痛經常用止痛藥物治療恢復。

125I粒子植入創傷小、術后恢復快，并發癥少和不良反應發生率低，療效好，腫瘤得到較好的控制，從而改善了患者的臨床癥狀，食欲增加，患者的生活質量得到明顯的改善。本組研究結果提示，治療組KPS提高和體重增加情況優于對照組，說明125I粒子植入聯合化療能夠顯著改善患者的生活質量。

綜上所述，125I粒子植入聯合化療有較好的近期療效，能提高患者生活質量，且未增加不良反應，是一種有效的治療NSCLC方案。