CYP2C19基因多態性檢測指導的PCI術后抗栓藥物選擇2例報告

劉朝曦，劉 元，劉栩含，張尉華

(吉林大學第一醫院心血管內科，吉林 長春 130021)

口服氯吡格雷后不同的反應性與CYP2C19基因多態性有關。本文報道2例經皮冠狀動脈介入治療術后常規服用阿司匹林及氯吡格雷雙聯抗血小板治療后支架內急性血栓形成的病例。CYP2C19基因檢測分別提示CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3，均為慢代謝型，更換P2Y12受體拮抗劑后，隨訪6個月預后良好。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

1 病歷摘要

病例1：患者，男，67歲。2020年4月7日因“突發持續性胸痛8小時”入院。既往史：高血壓病史11年，規律服用倍他樂克50 mg，1次/d，血壓控制不詳。吸煙史50余年，20支/d，未戒。輔助檢查：心電圖：竇性心律，不正常心電圖，急性廣泛前壁心肌梗死。心肌損傷標志物：肌鈣蛋白19.1 ng/ml，肌酸激酶同工酶80 ng/ml，肌紅蛋白500 ng/ml。臨床診斷為“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性廣泛前壁心肌梗死、Killip分級I級、高血壓病3級(極高危)”。入院后行急診冠脈造影：左主干(LM)：未見明顯狹窄；前降支(LAD)：中段局限性狹窄80%,前向血流TIMI3級；左回旋支(LCX)：遠段管狀狹窄50%，前向血流TIMI3級；右冠狀動脈(RCA)：可見斑塊影，前向血流TIMI3級。于LAD病變處植入3.5 mm×18 mm支架1枚。見圖1。術后患者胸痛癥狀緩解，生命體征平穩。口服阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d。于冠脈支架植入術后第3天，患者再發“胸痛、氣短，伴大汗，不能平臥”，急診復查冠脈造影：LM：未見明顯狹窄；LAD：中段可見支架影，支架內急性血栓形成且完全閉塞，前向血流TIMI0級；LCX：遠段管狀狹窄50%，前向血流TIMI3級；RCA：可見斑塊影，前向血流TIMI3級。見圖2。于LAD病變處行經皮冠狀動脈球囊擴張成形術，術后患者胸痛癥狀緩解。CYP2C19基因檢測：CYP2C19*2/*2，慢代謝型，囑患者停用氯吡格雷，更換為替格瑞洛90 mg，2次/d，阿司匹林100 mg，1次/d。于術后第1個月、3個月、6個月隨訪，患者未再出現胸痛癥狀及心血管事件。

圖1 于LAD病變處植入3.5 mm×1.8 mm支架

圖2 RCA：可見斑塊影，前向血流TIMI3級

病例2：患者，女，59歲。2020年3月27日因“間斷胸痛2月余”入院。既往史：高血壓病史10余天，規律服用苯磺酸氨氯地平片5 mg，1次/d，血壓控制尚可。輔助檢查：心電圖：竇性心律，不正常心電圖，II，III，avf，V1-V3導聯T波低平、倒置。心肌損傷標志物未見異常。臨床診斷為：“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、不穩定型心絞痛、NYHA分級Ⅱ級、高血壓病3級(極高危)”，冠脈造影：左主干(LM)：未見明顯狹窄；前降支(LAD)：近中段局限性狹窄50%，D開口處狹窄40%,前向血流TIMI3級；左回旋支(LCX)：近至中段彌漫性斑塊，未見明顯狹窄，前向血流TIMI3級；右冠狀動脈(RCA)：開口狹窄80%，全程可見彌漫性斑塊，前向血流TIMI3級。于RCA病變處植入3.0 mm×33 mm支架1枚，見圖3。術后患者胸痛癥狀緩解，生命體征平穩。口服阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d。于冠脈支架植入術后第3天，患者因再發“胸痛6 h”入院。輔助檢查：心電圖：竇性心律，不正常心電圖，II，III，avf，V1-V6導聯T波倒置。心肌損傷標志物：肌鈣蛋白3.99 ng/ml，肌酸激酶同工酶24.1 ng/ml，肌紅蛋白500 ng/ml。臨床診斷為“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性非ST段抬高型心肌梗死、Killip分級I級、冠脈支架植入術后、高血壓病3級(極高危)”，急診冠脈造影：LM：未見明顯狹窄；LAD：近中段局限性狹窄50%，D開口處狹窄40%,前向血流TIMI3級；LCX：近至中段彌漫性斑塊，未見明顯狹窄，前向血流TIMI3級；RCA：開口閉塞，前向血流TIMI3級。見圖4。于RCA病變處行經皮冠狀動脈球囊預擴張，造影見仍有殘余狹窄，于病變處植入3.0 mm×23 mm支架1枚。術后患者胸痛癥狀緩解。CYP2C19基因檢測：CYP2C19*3/*3，慢代謝型，囑患者停用氯吡格雷，更換為替格瑞洛90 mg，2次/d，阿司匹林100 mg，1次/d。于術后第1個月、3個月、6個月隨訪，患者未再出現胸痛癥狀及心血管事件。

圖3 RCA：開口閉塞，前向血流TIMI3級

圖4 于RCA病變處植入3.0 mm×33 mm支架

2 討論

目前，經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary interventions，PCI)仍是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的主要治療手段，而阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷雙聯抗血小板聚集治療是PCI術后常規治療方案[1-3]。對PCI術后患者隨訪發現，仍有 20% 患者出現支架內血栓及再狹窄等不良后續缺血及血栓事件[4]。多項研究[5-7]發現，氯吡格雷低反應性是缺血事件復發的危險因素之一。氯吡格雷屬噻吩吡啶類無活性前體藥物，需通過肝臟細胞色素酶P450系統代謝后，轉化為活性產物，通過與血小板二磷酸腺苷受體(ADP)結合，阻斷血小板凝集，從而達到抗栓效果。CYP2C19是氯吡格雷在肝內代謝成為活性產物的關鍵酶，CYP2C19基因多態性可影響氯吡格雷的抗栓療效。

CYP2C19基因的遺傳變異導致CYP2C19酶活性的個體差異。根據CYP2C19的不同基因型表現，可分為4種代謝表型：①超快代謝型：攜帶CYP2C19等位基因*17的純合子或雜合子，即CYP2C19*17/*17或CYP2C19*17/*1(中國人群中頻率極低)。②快速代謝型(正常代謝型)：攜帶CYP2C19等位基因*1的純合子，即CYP2C19*1/*1。③中間代謝型：攜帶1個CYP2C19功能缺失(loss-of-function,LOF)等位基因和1個野生型基因的雜合子，可表現為CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3。④慢代謝型：攜帶2個LOF等位基因，可表現為突變純合子如CYP2C19*2/*2或CYP2C19*3/*3，也可能表現為突變雜合子如CYP2C19*2/*3[8]。CYP2C19 慢代謝型患者應用常規劑量的氯吡格雷后體內生成的活性代謝產物減少，對血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風險增大[9-10]。本文報道的兩例患者CYP2C19基因檢測結果為CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3，符合CYP2C19基因慢代謝型。2012年美國不穩定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死指南建議：攜帶CYP2C19快代謝型基因的患者，可以按照正常劑量使用氯吡格雷。攜帶CYP2C19中間代謝型基因的患者一般情況下仍按常規劑量治療，但需要加強臨床關注。攜帶CYP2C19慢代謝型基因的患者，可以考慮以下預防措施：增加氯吡格雷劑量(維持劑量從75mg增加到150mg)；改用其他ADP受體拮抗劑如替格瑞洛。2015年，原國家衛生計生委發布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》建議:對于CYP2C19 慢代謝型患者的抗血小板治療，可增加氯吡格雷的劑量或選用其他不經CYP2C19代謝的P2Y12受體拮抗劑(如替格瑞洛)等[11]。美國FDA在氯吡格雷藥物說明書中建議:對于CYP2C19 慢代謝型患者，可考慮使用其他血小板P2Y12抑制劑[12]。2013年抗血小板治療中國專家共識推薦尤其對于一些PCI術后血栓高危，心血管狹窄程度高的病患進行CYP2C19基因型檢測[13]。因此，檢測CYP2C19基因多態性對氯吡格雷藥物應用具有重要的臨床價值。口服氯吡格雷時，CYP2C19基因型可以考慮作為急性血栓風險因子之一。早期發現氯吡格雷低反應患者，盡早干預，預防不良心血管事件的發生。